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医学界肿瘤频道|K药为什么姓“牛”


ESMO揭晓 KEYNOTE-024五年总生存 ， 诠释“精准免疫带来长生存” 。
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持续三天的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会今天将落幕 。 在会议最后一天 ， PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥50%)、EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）KEYNOTE-024研究的五年总生存期（OS）结果揭晓 ， 五年总生存率超过30%（31.9%） 。 这是一个肺癌乃至整个肿瘤治疗领域都密切关注的结果 ， 因为这是首次在一个随机对照的Ⅲ期临床研究中检验PD-1单抗单药一线治疗肺癌的五年生存获益 。 K药单药一线治疗晚期NSCLC能让超过30%的高度精选人群存活超过五年 ，这是晚期肺癌治疗的一个里程碑 ， 展示了K药（肿瘤免疫治疗 ， 以及免疫精准治疗当前的绝对领军者）对于免疫治疗带来总生存和长生存的不懈探索精神 ， 也将为所有PD-1单抗的临床研究提出“必须验证长生存获益”的全新挑战 。 K药的牛：“死磕”OS和长生存
在四年前（2016年10月6日） ， KEYNOTE-024研究的中期结果也在ESMO大会发布 ， 结果显示在中位随访11.2个月时 ，K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥50%)的人类表皮生长因子受体/间变性淋巴瘤激酶（EGFR/ALK）驱动基因突变阴性的IV期NSCLC带来显著优于含铂化疗方案的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）获益 ， 分别降低了50%和40%的疾病进展风险和死亡风险[1] 。
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图1. KEYNOTE-024（中期分析）: PFS & OS而且 ， K药组发生3级、4级或5级治疗相关性不良事件的患者比例仅为化疗组的一半（26.6%vs53.3%）[1] 。 该结果让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要“地震”、“变天” 。 KEYNOTE-024研究结果也首次让免疫治疗“进驻”恶性肿瘤的一线治疗 ， 而且是“无化疗” 。 然而 ， K药对于OS和长生存的研究追求并未止步于此 。 在7个月之后的美国肿瘤学（ASCO）年会上 ， KEYNOTE-024发布了第二次疾病进展或死亡（PFS2）的数据 ， 并显示在对照组一线含铂化疗治疗出现进展后有更多患者（80/97）交叉到K药组接受二线K药治疗的情况下 ， PFS2仍然显示一线K药治疗优于化疗一线治疗（18.3个月对比 8.4个月）[2] 。 2019年1月 ， KEYNOTE-024发布了中位随访25.2个月的OS数据 ， 结果显示K药中位OS达到30.0个月 ， 对比化疗组的14.2个月 ， 死亡风险降低37% ， 超过一半的患者在两年时仍存活 ， OS率51.5%（化疗组34.5%）[3] 。
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图2. KEYNOTE-024：中位随访25.2个月的OS[3] 在2019年的世界肺癌大会上 ， KEYNOTE-024研究的三年OS数据结果公布 ， 研究结果显示 ， 帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为26.3个月（95%CI 18.3-40.4）和14.2个月（9.8-18.3） ， HR为0.65（0.50-0.86） 。 两组的36个月OS率分别为43.7%和24.9% ，K药单药治疗提升了近一倍的OS率[4] 。
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图3. KEYNOTE-024：三年OS但是在以OS为唯一的“金标准”评估一个抗肿瘤药物疗效 ， 尤其是在免疫治疗的时代 ， 以PFS为主要研究终点的KEYNOTE-024似乎不能满足欧美药品监管部门正式为药物开出“绿灯”的条件 ， 也不足以满足医疗保险公司报销药物的前提条件 。 首次于2018年的ASCO大会发布 ， 且于2019年4月荣登《柳叶刀肿瘤》的KEYNOTE-042是一项全球多中心随机安慰剂对照、以OS为主要研究终点的Ⅲ期临床研究 。 结果显示在PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性NSCLC的三组人群中（TPS≥1%、TPS≥20%、TPS≥50%） ，K药单药一线治疗都带来具有统计学意义的显著的OS获益[5] 。


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