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行业互联网中国科学家用10年解决mRNA递送难题，回国创业开启新征程( 二 )


LNP 只经历了短短不到 20 年的发展期 ， 最早的成功应用案例发布于 2005 年 。 “2005 年有一篇论文 ， 用非常早期的原型 LNP 递送系统做 siRNA（小干扰 RNA）药物的递送 ， 发现 LNP 里的可离子化类磷脂的化学结构跟 siRNA 的递送效率有很强的相关性 。 ” 李林鲜告诉生辉 。
基于这一发现 ， 以 siRNA 药物为基础的研发公司 Alnylam ， 在过去十几年对 LNP 技术中的可离子化类磷脂的化学结构做了系统的改造和优化 ， 不断提高了 LNP 递送 siRNA 到肝脏的效率 ， 直到第一个 siRNA 药物 Patisiran 的上市 。 如今 Alnylam 已经成长为 siRNA 的巨头之一 。
但是 LNP 的发展并未局限于递送 siRNA 等小核酸药物 ， 而是逐渐向大核酸药物 mRNA 拓展 。
9 年后的 2014 年 ， 李林鲜在麻省理工学院（MIT）开展自己的博士后研究 ， 师从大名鼎鼎的 Robert Langer ， Robert Langer 正是 Moderna 公司的技术创始人 。 当时的 Moderna 刚刚脱离 “隐身” 状态 ， 开始了与各大制药巨头展开 deal 的阶段 ， 李林鲜所在的 Langer 室验室也从 Alnylam 的 siRNA 递送载体开发 ， 逐渐转向 mRNA 递送载体的开发 。
“我们在做大规模筛选的时候发现 ， 小核酸 (siRNA) 和大核酸 (mRNA) 对 LNP 的可离子化类磷脂的化学结构的要求不同 ， 一旦面对不同的应用场景和递送对象 ， LNP 载体的结构之间也存在很大的差异 ， 虽然都叫 LNP ， 但本质上递送 siRNA（小核酸）和 mRNA（大核酸）LNP 是不同的 。 ”李林鲜说到 ， “尽管之前LNP在小核酸上进行了十几年的优化 ， 这些 LNP 在用到 mRNA 上仍然有很多的问题 ， 除了递送效率低的问题 ， 毒性的问题也很突出 。 对于mRNA的递送载体 ， 我们后来采取了更创新的方式去优化” 。 Therapeutic Window 和器官靶向能力至关重要
李林鲜告诉生辉 ， mRNA 公司药物管线铺陈、发展节奏的“钥匙” ， 掌握在递送系统手里 ， 它决定着公司能否走得长远 。
那么又该如何准确评估递送技术的效率？李林鲜告诉生辉一个衡量指标——Therapeutic Window（治疗窗口） 。
“核心在于如何提高 LNP 技术的治疗窗口 。 ”
治疗窗口就是药物的最小有效剂量到中毒剂量之间的剂量差值 ， 治疗窗口越窄说明该药安全性越差 。 它有一个相对的计算公式 ， 即有效剂量除以对应的毒性大小 。
“要么可以在降低毒性后增加剂量；要么就在毒性一致的情况下 ， 把 LNP 的效率提高 ， 这是优化 LNP 递送系统的两个方向 。 ”李林鲜说到 ， “深信生物的 LNP 技术平台就是设计并构建成千上万种可离子化类磷脂库 ， 我们从不同的设计思路来设计这样的类磷脂 ， 在不同的应用场景去筛选 ， 找到适合特定需求的 LNP 来完成 mRNA 的递送 。 深信生物的 AI 平台会把我们设计合成的 LNP 结构和活性数据做分析优化 ， 帮助我们找到 LNP 结构的最优解 。 ”
此外 ， 除了递送效率 ， 李林鲜还重点介绍了衡量 LNP 成功与否的另一个方面——靶向不同器官甚至细胞的能力 。
LNP 的除肝脏以外器官靶向能力一直是业内未能克服的难题 ， 这也给 mRNA 药物研发市场设立了一个隐形的天花板 。 “当系统性给药时 ， LNP 能否选择性靶向某些特定的器官 ， 甚至是更进一步靶向到这些器官的特定细胞？这一衡量指标是整个递送技术想要达到的终极目标 。 ”李林鲜强调 。
行业互联网中国科学家用10年解决mRNA递送难题，回国创业开启新征程
本文插图
图丨 mRNA 疫苗作用原理示意图（来源：Moderna）追求速度 ， 不如先盖好房子的地基
采访的后期 ，李林鲜表示 ， 中国的 mRNA 行业还处于非常早期的阶段 ， 对于 mRNA 技术平台 ， 包括它的递送技术而言 ， 都属于非常新的技术 。 不管是从业人员的规模 ， 还是相关技术的成熟度来看 ， 它们都不如小分子或者抗体药研发领域成熟 。


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