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医学界风湿频道|4岁双手关节畸形，随后双目失明，我还是走了妈妈这条老路……( 二 )


基因检测揭晓谜底 ， 罕见病需及早诊疗！
为了求证是否患有遗传性疾病 ， 小王接受了全外显子测序 ， 并用父母的样本进行了单基因位点验证 。 测序结果表明 ， 小王位于第16号染色体上的NOD2基因（chr16: 50744822）1001位碱基鸟嘌呤突变为腺嘌呤（c.1001G>A） ， 导致其所编码的蛋白质氨基酸序列第334位从精氨酸变为色氨酸（p.Arg334Trp） ， 小王的改位点突变为杂合突变 ， 突变来自于其母亲 ， 属于常染色体显性遗传（图4） 。

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图4. 小王及其父母的基因测序结果
通过基因测序 ， 困扰小王的多年顽疾终于查明病因 ， 小王患的是一种单基因自身炎症性疾病 – Blau综合征 ， 该病因1985年由 Blau EB 首次对该病进行描述而得名 。
Blau综合征又称家族性肉芽肿性关节炎 ， 是一种常染色体显性遗传病 ， 特点是非干酪样坏死性肉芽肿炎症反应 ， 典型受累部位是关节、眼和皮肤 ， 表现为关节炎、葡萄膜炎和皮炎（图5）三联征 ， 可伴有发热、结节红斑、肾脏累及、间质性肺部疾病、肺栓塞、脾脏累及等 ， 患者通常在5岁之前发病 。 2001年Miceli-Richard发现NOD2/ CARDl5基因为该病的致病基因 。

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图5. Blau综合征婴儿的背部皮疹（摘自：Clinical and experimental dermatology. 44(7): 811-813.）
Blau综合征患者通常以关节炎为突出表现 ， 通常表现为腕部、踝部、膝部和/或肘部极其轻微的症状性肿胀 ， 伴有手指进行性屈曲性挛缩（屈曲指） 。 活检通常显示有滑膜肉芽肿 。 临床上需与全身型及多关节型幼年特发性关节炎（JIA）相鉴别 ， 多关节型JIA患者关节肿胀表现更为明显 ， 可伴有葡萄膜炎 ， 但症状轻微 ， 极少致盲；全身型JIA以发热为突出表现 ， 可伴有皮疹 ， 较少出现葡萄膜炎 。 可以通过滑膜肉芽肿及基因突变来进行鉴别 。
由于该病是罕见病 ， 目前尚无治疗的循证医学证据 ， 其治疗面临较大挑战 ， 目前报道用于治疗该病的药物有糖皮质激素、免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯）、生物制剂（肿瘤坏死因子拮抗剂、IL-1受体拮抗剂）以及非甾体抗炎药 ， 但疗效尚不确切 。
考虑到小王的肝脏和肾脏均有一定受累 ， 我们为他选择了小剂量激素的治疗 ， 治疗后症状得到了一定缓解 。
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沈南 教授 这是一例非常有意思的案例 ， 患者自幼发病 ， 辗转多地就医 ， 最终在27岁才被确诊 ， 虽然了却了患者多年来希望明确自己所患顽疾的病因 ， 但此时患者已经双目失明 ， 双手关节严重畸形 ， 让人不觉扼腕 。 在这个案例中 ， 如果患者之前就诊时医生能够更早识别这个病 ， 可能患者的预后会有所不同 。如何鉴别自身炎症性疾病与自身免疫性疾病 ， 应当为广大儿科医师和风湿免疫科医师所掌握 。 自身炎症性疾病（autoinflammatory disorders）是由一组由固有免疫缺陷或失调导致的复发性或持续性全身炎症性疾病 ， 通常是单基因突变所致 ， 也有部分为多基因病 。 自身炎症性疾病包括了一大组疾病 ， 虽然每种疾病表现各不相同 ， 但存在一些共同特点：大多数患者在儿童期首次发病 ， 部分患者起病隐匿甚至成年后发病 ， 病程呈复发缓解 ， 临床表现可能包括发热、皮疹、浆膜炎（胸膜炎或腹膜炎）、关节炎、脑膜炎和葡萄膜炎 ， 部分可发生淋巴结肿大和脾肿大 。 总之 ， 当患者出现无法用其他原因解释的炎症反复发作时 ， 则应怀疑是自身炎症性疾病 。自身免疫性疾病（autoimmune diseases ， 如：系统性红斑狼疮）反映了适应性免疫机制在自体/非自体识别方面的异常 ， 发病过程中均需要自身反应性CD4+ T淋巴细胞；而自身炎症性疾病则起源于非抗原依赖性炎症机制被不恰当激活 ， 通常认为其可能是固有免疫系统的原发性疾病 ， 没有自身反应性T细胞形式的适应性免疫参与 。 因此 ， 与自身免疫性疾病不同 ， 自身炎症性疾病通常缺乏自身抗体 ， 无主要组织相容性复合体（MHC）相关性 ， 男女发病率相近 。


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