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全部无效！最大规模新冠临床试验迎失望结局

早在今年3月 ， 世界卫生组织就决定开展一项大型的“团结“（SOLIDARITY）临床试验 ， 试图找到能治疗新冠肺炎的疗法 。 现在 ， WHO已经给出了最终结果 ， 包括瑞德西韦在内4种候选药物 ， 基本对新冠肺炎无效或疗效甚微 。早在今年3月20日 ， 世界卫生组织（WHO）就宣布开展了一项名为“SOLIDARITY（团结）”的全球性大型临床试验 ， 旨在检测多项候选疗法治疗新冠肺炎的效果 。 大约在公告一周后 ， 第一名受试者在挪威加入了这项大型试验 。 截至10月2日 ， 全球一共有43个国家批准了受试者招募 ， 并且有30个国家已经正在进行试验 。据世界卫生组织官网信息 ， “团结”临床试验是一项全球性、随机对照的适应性设计（adaptivedesign）临床试验 。 它包含1个对照组和4个试验组 。 对照组的患者接受所在国家当下的标准治疗方法 ， 其它4个试验组在标准疗法之外会使用额外的药物 。 而试验组最初使用的分别是羟氯喹、HIV药物洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦+瑞德西韦以及洛匹那韦/利托那韦+β干扰素 。不过 ， 随着各个研究单位一些病患的临床数据出炉 ， WHO发现瑞德西韦和β干扰素似乎能单独具有作用 ， 于是在后续的治疗组中取消了这两种药物与洛匹那韦/利托那韦联合用药 。失望的结果最近 ， WHO给出了一份有关这四个治疗组别的大型数据分析报告 ， 最终的结果可能会令人失望：这4种药物对治疗新冠肺炎无效或疗效甚微 。 根据400多家医院 ， 约1.2万名受试者的临床试验结果 ， 即使使用了这4种药物 ， 患者的存活率也并没有提高 ， 包括之前给予厚望的瑞德西韦同样没有展现出效果 。 目前 ， WHO已经将“团结”临床试验报告发在了预印本网站medRxiv上 。其实更早在6月 ， WHO就已经停止了羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦这两种药物的试验 ， 原因是当时英国发布的一份临床报告显示 ， 这两种药物都无法提升患者的存活率 。英国大型临床试验Recovery执行了新冠肺炎药物的测试工作 ， 在洛匹那韦/利托那韦测试中 ， 一共有1596受试使用了这种HIV联合药物治疗新冠肺炎 ， 其他3376名受试则接受常规治疗 。 但这两组患者的死亡率并没有出现明显的差异 。而羟氯喹同样没有传出好消息 ， Recovery在羟氯喹试验中也招募了数千名患者 ， 其中1542名用于测试羟氯喹的效果 ， 另外3123名作为对照接受常规治疗 。 在28天后 ， 羟氯喹组和对照组的死亡率分别为25.7%和23.5% ， 从数据上来看 ， 使用了羟氯喹的死亡率还要略高一些 。美国食品与药物管理局的前委员RobertCaliff对此评论道：“这项研究已经排除了病人使用羟氯喹的必要性 ， 这种药物只能说是无功无过而已 。 ”在这两项研究数据公布后 ， WHO经过评估便决定停止继续这两种药物的后续临床试验 ， 因为结果已经很明显 ， 洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹在治疗新冠肺炎上都起不到什么作用 。为什么这两项试验一出 ， WHO就宣告试验可以终止了？因为 ， Recovery的报告给出了临床试验的真正标准：大型和随机性 。 一般而言 ， “随机性”大家都能够遵守 ， 但“大型”就很难达标 。 在疫情期间 ， 许多研究都想给科学界其他同僚们一些启示性的临床结果 。 “但许多研究的临床试验只招募了三四百人 ， 这很难得出完整的结果 ， ”WHO免疫、疫苗和生物制品部医学官员AnaMaria表示 。瑞德西韦希望落空尽管6月有两种疗法相继落马 ， 研究人员仍对瑞德西韦和β干扰素抱有期待 。 疫情最开始 ， 大家可能并没有听过瑞德西韦 ， 但1月21日 ， 美国CDC的一则消息让这个药物名遍全球 。 当时的消息称 ， 一名35岁的男子在入院第7日接受了瑞德西韦治疗 ， 并显示出了不错的临床效果 。 1月31日 ， 这位患者的诊疗过程公布在了《新英格兰医学杂志》上 ， 瑞德西韦从此登上神坛 ， 它也被视为潜在可治疗新冠肺炎的药物 。离这篇文献发布不到一个月 ， 瑞德西韦的大型临床试验就在美国过敏和传染病研究所（NIAID）牵头下开始了 。 在2月21日至4月19日的时间里 ， 全球共有73个临床试验中心参与了这项试验 ， 共1062名患者接受了随机分组 ， 其中541名分配至试验组 ， 521名分配至对照组 。 NIAID同时公布的中期结果显示 ， 使用了瑞德西韦的病患恢复时间要更短 ， 康复时间缩短了11天 。 这也是中期结果的着重点：康复时间 。 这一结果给科学界带来了更大的希望 。不过 ， 希望越大失望也越大 。 NIAID最近发表了瑞德西韦的最终报告 ， 其中也包括了中期报告的这部分内容 。 除了康复时间加快 ， 瑞德西韦好像也并没有其他作用了 。 “团结”试验综合了NIAID的报告和其他两项小型在重症患者中使用瑞德西韦的结果 。 后面这项由FDA领导的临床试验显示 ， 接受了瑞德西韦的病人死亡率在11%左右 ， 而对照组的死亡率为11.2% 。而NIAID的试验中 ， 第15天时 ， 瑞德西韦组的死亡率为6.7% ， 对照组为11.9%；第29天时 ， 瑞德西韦组的死亡率为11.4% ， 对照组为15.2% ， 但这仍然不具备统计学上的显著性差异 。 也就是说瑞德西韦或许可以加速患者康复时间 ， 但并不能显著提升患者的存活率 。 WHO在“团结”试验报告中写道：“这无疑否认了之前的一些说法 ， 那些建议称瑞德西韦可以减少一部分潜在的死亡病例 。 ”“这些结果没有羟氯喹那么糟糕 ， 但也明显没有实现人们一开始的期望 ， ”美国斯克利普斯研究所主任EricTopol表示 ， “但最令人失望的还是β干扰素的结果 。 ”在2050名接受了β干扰素治疗的患者中 ， 死亡率达到11.9% ， 对照组却只有10.5% 。 当然 ， 在前期的一些试验中 ， 有证据显示干扰素只有在感染早期才有效 ， 而等到住院治疗时 ， 就没有什么效果了 。 而“团结”临床试验综合的数据中 ， 可能并没有考虑到这些细节 ， 因此留给β干扰素的测试空间还很多 。仍有希望不过在8月 ， 美国国立卫生研究院也意识到了 ， 瑞德西韦一直没有展现出提升存活率的效果 。 他们开始决定将瑞德西韦和β干扰素联合使用 ， 以此来强化瑞德西韦的效果 。 在该项试验中 ， 瑞德西韦都会搭配其他药物来共同使用 ， 并和β干扰素的联合效果进行比较 。 目前 ， 该项目也已经完成III期临床试验 ， 初期结果也会在近期公布 。尽管 ， 这4种被给予厚望的药物都没能完成拯救新冠肺炎患者性命的使命 ， 但这不代表就没有药物具备这种能力了 。 至少在今年6月 ， 牛津大学就发现廉价药物地塞米松能降低新冠肺炎死亡率 。在对照组中 ， 需要呼吸机的重症患者28天内的死亡率是41% ， 单纯吸氧的死亡率是25% 。 而地塞米松对需要借助呼吸机的重症患者有显著的治疗作用 ， 实验组的患者死亡率只有28% ， 与对照组相比 ， 死亡率直接降低了1/3 ， 这意味着每8名呼吸机重症患者中就有1名能因地塞米松避免死亡 。而《科学》网站的新闻文章也指出 ， WHO的这份报告没有给出一款治疗新冠肺炎的黄金药物 ， 却坚定了开展大型随机性临床试验的标准 ， 从这个观点来看 ， “团结”临床试验和英国Recovery临床试验是非常成功的 。 至少它们在短短数月中 ， 就能招募海量的患者加入临床试验 。 而这也能让WHO有底气给出最终的判决 ， 从而让科学界把资源投向别的药物研发 。“团结”试验让来自全球各地的医生和研究人员都能参与其中 ， 根据这些海量的数据 ， 他们就能迅速知道哪些药物有效 ， 哪些无效 ， 而这也是拯救生命的关键之处 。 我们必须有一个严格的标准来判断药物是否能用在病人身上 ， 从这一方面来说 ， 过程可能会比结果更有意义 。 毕竟 ， 如此迅速地开展大规模的临床试验在以前是无法想象的 。


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