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医学界风湿频道|2020ASN前瞻|慢性肾病负担沉重，新型MRA药物能否带来突破？


医学界风湿频道|2020ASN前瞻|慢性肾病负担沉重，新型MRA药物能否带来突破？
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炎症和纤维化——慢性肾病发生发展的关键通路 。 慢性肾病（CKD）作为糖尿病常见并发症之一 ， 是终末期肾衰竭的主要原因[1] ， 也是心血管疾病的独立危险因素 。在引起CKD的病因中 ， 糖尿病是首要原因 。 2020年发表在Lancet上的研究显示 ， 23%的CKD是由糖尿病引起的[2] 。2016年 ， NEJM发表了关于中国住院患者的调查研究 。 研究显示 ， 从2011年开始 ， 因CKD合并糖尿病而住院的患者超过了肾小球肾炎导致的CKD患者 ， 并且差距逐年扩大[3] 。
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图1 2010年~2015年中国CKD住院患者数据遗憾的是 ， CKD早期症状并不明显 ， 随着病情迁延 ， 给患者带来了沉重的疾病负担 。 10月23日 ，2020美国肾脏病学会（ASN）将发布肾病领域的一项重磅研究结果 ， 即FIDELIO-DKD研究 ， 其在研药物Finerenone的肾病复合终点试验结果将随之揭晓 。 这一新药作用于盐皮质激素受体（MR） ， 抑制MR的过度激活 ， 在CKD合并糖尿病患者控制肾脏和心血管事件进展中有突出表现 ， 极有可能成为延缓CKD进程的一匹“黑马” 。 Finerenone究竟在机制方面有何优势？能给CKD合并糖尿病的治疗带来什么样的变化？炎症和纤维化导致糖尿病肾病进展的关键研究表明 ， 代谢（血糖控制不佳等）、血流动力学改变（血压和/或肾小球内压升高）、炎症和纤维化是驱动CKD合并糖尿病的关键因素 。 这些因素会导致肾小管间质损伤与炎症、肾小球硬化、系膜扩张及肾小球肥大 ， 从而引起肾脏纤维化 ， 进而发展为CKD 。 目前CKD合并糖尿病患者的治疗方法主要针对血流动力学和代谢因素 ， 针对炎症和纤维化的治疗方法十分罕见[4-6] 。 有循证医学证据证明 ， 炎症和纤维化是CKD进展的独立危险因素[7,8] 。MR是器官发生炎症和纤维化的关键环节之一 。MAR通过激素信号的传递和激活醛固酮靶基因的表达 ， 调控多种生理病理反应 。 生理状态下 ， 盐皮质激素与受体结合 ， 以调节血压、维持人体水和电解质的平衡 。 但在血浆醛固酮水平异常升高或高盐负荷等情况下 ， MR被过度激活 ， 会促使多种细胞表达促炎、促纤维化的基因转录增加 ， 从而引起炎症和纤维化[6,9] 。炎症和纤维化广泛地影响肾脏、血管和心脏 ， 导致肾小球、肾小管损伤、蛋白尿、肾脏血流改变及肾脏损伤[6,10]；导致血管重构、内皮功能障碍以及血管壁变硬等血管损害[11,12]；同时 ， 还会导致心肌肥大、心室重构、冠脉血流减少、心肌缺血/梗死以及心肌损伤等心脏的损害[10,11] 。因此 ， 阻断MR过度激活可能减缓器官炎症和纤维化 ， 从而延缓其介导的CKD进展 。 由于MR过度激活是导致CKD进展的重要因素 ， 因此以抑制MR激活为靶点 ， 一直是研究者探索CKD治疗的重要方向[6,12] 。 MRA可以与MR结合 ， 抑制细胞促炎症、促纤维化基因转录[13-15] ， 抑制炎症和纤维化 ， 以此降低肾脏、血管和心脏损伤（如图2） 。
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图2 MR受体在炎症与纤维化中的作用研究证明 ， Finerenone在抑制肾脏的炎症和纤维化的mRNA表达上有显著效果[16] 。 OPN、PAL-1及MMP-2的表达水平都显著下降 。 在心脏抗炎和抗纤维化方面 ， Finerenone同样有突出表现 。 动物实验显示 ， 与对照组相比 ， Finerenone能够显著降低心肌胶原纤维含量 ， 从而抑制纤维化过程 ， 其差异具有统计学意义[17] 。 同时 ， 在抑制心脏炎症方面 ， Finerenone明显降低了心肌炎性细胞水平 ， 且巨噬细胞标记物（CD68）的水平明显低于其他治疗方案组[17] 。 临床前研究结果表明 ， 等效利尿肽剂量的Finerenone能够更有效地抑制心脏炎症反应和纤维化 。 在此基础上 ， 临床研究显示 ， Finerenone可以减少慢性肾病合并糖尿病患者的蛋白尿水平 ， 而对血压无显著影响 。在副作用、特异性等方面 ， Finerenone作为非甾体类选择性MRA ， 与其他MRA药物相比存在着明显优势 。研究人员对比了螺内酯、依普利酮和Finerenone的差异 。 其中 ， 螺内酯和依普利酮都可能通过影响性激素 ， 引起男性乳房发育症[19] 。 相比螺内酯和依普利酮 ， Finerenone对MR有更高选择性[17-20] 。 在FinerenoneⅡ期临床试验中 ， 患者并没有出现明显性征变化[21-24] 。 相比螺内酯和依普利酮组患者血钾升高显著 ， Finerenone组患者血钾仅轻微升高 。 综合来说 ， Finerenone相比之前的MRA药物 ， 对MR有更高选择性 ， 且在肾脏和心脏的靶点分布较为均衡；在肾脏和心脏获益的同时 ， 具有较好安全性 。 小结2型糖尿病是导致CKD的主要病因之一 。 2019年 ， 全球约有160百万人患有CKD合并糖尿病 。 CKD的进展是多重因素作用的结果 ， 但是 ， CKD现有治疗主要针对高血压、高血糖的控制 ， 尚缺乏有效抗炎症、抗纤维化的治疗手段 。Finerenone抑制MR过度激活 ， 发挥抗炎症和抗纤维化作用 ， 能够使CKD合并2型糖尿病患者的肾脏和心脏等靶器官均有收益 ， 且具有较好安全性 。 2020年10月23日 ，2020ASN会议上将公布Finerenone在CKD合并2型糖尿病中展开的Ⅲ期临床研究结果 ， 该研究主要目的是评价该药物是否减少肾脏复合终点时间 ， 同时也将评价对心血管复合事件的影响 。 研究结果将为临床管理CKD合并2型糖尿病患者带来重要参考信息 ， 让我们共同期待和关注 。 参考文献：


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