未来，你吃的药可能是用DNA＂折＂出来的
提到DNA ， 是不是马上会联想到双螺旋？跟DNA有关的结构可不止这一种 ， 科学家们现在已经利用DNA折纸技术 ， 构建出四面体、六面体和棱柱体等复杂结构——
本报采访人员 陈 曦
在人们印象中DNA一直是双螺旋的模样 ， 而9月7日 ， 中美科学家联合开发出了“巨型DNA” ， 并将其“钉”在一起 ， 构建出更大、更复杂的结构 ， 例如四面体、六面体、棱柱体等等 。 让DNA可以如此随心所欲地改变结构 ， 主要依靠了DNA折纸技术 ， 其概念提出者美国加州理工学院的保罗·罗斯蒙德甚至用DNA在硅片上绘制成一幅名画《星空》 。
科学家们研究DNA折纸技术可不是为了搞“艺术创作” ， 其目的是利用DNA的碱基配对特性 ， 将其用作原料构建纳米模型 ， 而非遗传信息的载体 。 未来 ， 利用DNA折纸技术可以制成纳米机器人、合成疫苗、DNA“硬盘”、纳米胶囊药物……
从二维到三维 DNA“折”出各种形状
“DNA折纸技术就是将连成片的DNA当作‘纸’ ， 通过设计和堆叠 ， 构建出自己想要的模样 。 ”天津化工学院教授、博士生导师齐浩表示 ， 像折叠一条长带子那样 ， 把一条紧密盘绕的DNA长链反复折叠作为“纸张” ， 而许多短的单链DNA发挥着类似于“订书针”的功能 ， 可以固定长链DNA特定的位置 ， 从而在二维或三维空间上堆叠出复杂的结构 。
DNA之所以可以按需求被折叠、粘贴 ， 还要归功于它独特的双螺旋结构：两条平行、反向的单链之间按照精密的碱基互补原则相连接 ， 就像一把钥匙配一把锁 ， 具有唯一性和高度特异性 。 “这些碱基的化学组成使得设计好碱基排序的两条DNA单链 ， 能在茫茫链海中找到彼此 ， 紧密结合 ， 最终组成研究者想要的形状 。 ”齐浩说 。
“进行DNA折纸 ， 首先需要通过程序化软件进行序列设计 ， 然后将模板链和辅助折叠链以一定比例混合进行退火杂交 ， 并将获得的组装结构进行后续的功能化修饰和最终纯化等操作 。 ”齐浩解释说 ， “模板链就是作为支架的DNA长链 ， 辅助折叠链就是‘订书钉’ 。 混合DNA与‘订书钉’ ， 加热至一定温度 ， 并冷却至室温 ， 这些链会按照事先设计好的序列 ， 自发形成所需的形状 。 由于每条DNA链都彼此不同 ， 整个DNA折纸结构是完全可寻址的 ， 可任意指定地点对结构进行功能化修饰 。 ”
从2D笑脸表情到3D几何物体和字母积木 ， 折纸技术也越来越高超 。 “就目前DNA折纸的发展程度 ， 理论上能设计出的二维或三维结构都是可以通过DNA折纸技术实现的 。 ”齐浩说 。
“在2006年 ， 罗斯蒙德提出了DNA折纸技术后 ， 他所在的实验室开发过一种叫作caDNAno软件程序 ， 通过这一程序可以手动构建出支架DNA折纸的二维图纸 。 ”齐浩介绍 ， 后来升级的新型软件程序dubbed CanDo ， 既容纳了caDNAno的二维设计性能 ， 还可用于预测能最终设计出的三维结构 。
随着DNA折纸技术的发展 ， 美国亚利桑那州大学生物与化学研究所的严浩课题组、哈佛大学的殷鹏课题组等开发出了更加复杂的DNA折纸技术 ， 能将控制单链的DNA折叠回来 ， 形成二维或三维纳米结构 ， 成功创造更多复杂的形状 。 “改进后的技术也使折纸的稳定性大大提高 ， 并让利用DNA折纸技术形成任意形状成为可能 。 ”齐浩对采访人员说 。
递送药物、储存信息 经过折叠的DNA“能力”爆棚
纳米机器人是DNA折纸技术的最大应用领域之一 ， 目前纳米机器人在药物递送和疾病治疗方面表现出巨大的潜力 。 “把DNA折成各种形状的结构后 ， 其中一个用途就是携带诸如药物分子、金属纳米颗粒和蛋白质等物质 。 ”齐浩介绍 ， 一般分子是携带在“订书钉”上 ， 因为每个DNA纳米结构包括大约200个订书钉 ， 可以精确携带“货物” 。
“目前研究人员已经生产出这种纳米机器人 ， 这些纳米机器人能够携带药物沿着设计的路径移动 ， 精准到达病灶的位置 ， 进行精准给药 。 ”齐浩介绍 ， 例如2018年严浩团队与我国国家纳米科学中心的研究人员联合开发的一种DNA纳米机器人递送系统 。 该纳米机器人携带可导致血栓形成并杀死肿瘤的凝血酶 ， 通过识别肿瘤微环境信号 ， 将药物精准送至肿瘤附近血管 。 然后利用核仁素、定向序列及“拉链”序列等部件 ， 将纳米机器人打开 ， 让药物精准
释放 ， 在肿瘤附近形成血栓 ， 阻断肿瘤供给 ， 从而实现“饿死”肿瘤的目的 。
“除了纳米机器人 ， DNA折纸技术在医疗领域还可构建用于治疗或诊断的传感器、药物和疫苗 。 ”齐浩举例说 ， 比如研究人员将链霉亲和素和寡核苷酸抗原搭载在四面体DNA纳米结构上 ， 形成合成疫苗 。 在小鼠研究中 ， 相比于链霉亲和素和寡核苷酸的混合物 ， 该疫苗能让小鼠体内产生更多的抗体 ， 增强免疫响应 。
“通过DNA折纸结构 ， 甚至可以制造药物纳米片 。 在细胞内根据需要 ， 可产生药物的DNA折纸纳米胶囊 。 ”齐浩解释说 ， 理论上 ， 纳米胶囊应包含RNA聚合酶——这是一种能够产生RNA和DNA模板的酶 。 一旦被激活 ， 纳米胶囊将开始制造和释放有效载荷 ， 就像病毒使用细胞内的物质来复制自身一样 。
DNA折纸也被应用到干细胞的研究中 。 在过去的干细胞研究中 ， 所采用的药物或材料都面临着生物相容性差、生物利用度低等诸多问题 ， DNA折纸形成的DNA四面体纳米结构(TDN)具有促进干细胞进行自我更新、促进干细胞迁移以及促进干细胞向特定方向分化等诸多优势 。
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