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药明在线|熬夜的原因有很多，可能是因为拥有这个“夜猫子”基因突变……


▎药明康德内容团队编辑
熬夜的原因可以有很多 。 有一些人迟迟不睡 ， 可能是因为一种常见的睡眠障碍：睡眠时相延迟综合征（delayed sleep phase disorder） 。
与多数人的生物钟相比 ， 睡眠时相延迟综合征患者的生物钟像被拉长了 。 他们通常要到深夜（往往2点以后）才能入睡 ， 早了睡不着 。 相应地 ， 这些夜猫子要早起也很困难 。
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▲ 睡眠时相延迟综合征导致晚睡晚起（图片来源：123RF）
是什么原因造成了这种问题呢？2017年 ， 发表在Cell上的一篇研究指出了一个关键基因 。
因为研究生物钟分子机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖的Michael Young博士带领团队发现 ， 在家族性睡眠时相延迟综合征患者中 ， 编码蛋白质隐色素（cryptochrome）的基因CRY1出现了一种特殊的突变 。
▲ 2017年的这篇论文中 ， 科学家们发现了睡眠时相延迟综合征患者的一个关键突变基因
最近 ， 加州大学圣克鲁兹分校（UCSC）的科学家们进一步揭示了CRY1基因的这种突变究竟是怎么影响生物钟的 。 负责该研究的Carrie Partch教授说：“我们很高兴能够找出生物钟当中的具体机制 ， 把蛋白的生物化学特征与人类睡眠行为的调控连起来 。 ”
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▲ 新研究结果近日发表于《美国国家科学院院刊》
研究人员指出 ， 过去对生物钟的研究机制发现 ， 包括CRY1在内 ， 有四种主要的时钟蛋白形成了调控中心 ， 控制全身基因活动和蛋白质水平的昼夜波动 。 其中 ， 时钟蛋白CLOCK和BMAL1形成一个复合体 ， 来启动CRY1和另一种Period蛋白的基因表达；后两者则会反过来抑制前两者的活性 ， 从而形成一个“闭环” 。
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▲ CRY1蛋白遏制转录因子CLOCK和BMAL1形成的复合物 ， 调节基因表达（图片来源：参考资料[2]）
新的研究发现 ， 突变的CRY1蛋白在末端“尾巴”处要比正常蛋白短一小段 ， 这使得它与CLOCK：BMAL1复合物的结合程度发生了变化 。 “这段尾巴变短后 ， CRY1与它们绑得更紧了 ， 于是每天都会拉长生物钟 。 ”研究人员解释说 。
研究人员还发现 ， 这些蛋白复合物结合时有一个口袋 ， 短尾巴CRY1蛋白所缺少的那部分原本就在这个口袋起作用 ， 调节结合的紧密程度 。 Partch教授说：“现在 ， 我们知道 ， 要开发药物帮助患者缩短生物钟 ， 可以瞄准那个口袋 。 ”这一发现为开发睡眠障碍的潜在疗法指出了一个方向 。
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▲ CRY1的尾巴与时钟蛋白复合物的口袋相互作用 ， 调节生物钟的长度（图片来源：参考资料[3]）
值得一提的是 ， 这种造成晚睡晚起的“夜猫子”突变在人群中颇为常见 。 大多数已知能够影响生物钟的基因突变在人群中很少见 ， 一个特定突变可能只对人群中百万分之一的人起作用 。 然而 ， 科学家们在欧洲人当中发现 ， 大约每75个人就有1人带有这个基因突变 。
“对于生物钟延长在睡眠延迟问题中的作用 ， 我们还有很多想要了解的 。 但这个基因突变显然是导致人们晚睡的一个重要原因 。 ”Partch教授说 。
参考资料
[1] Gian Carlo G. Parico et al., (2020) The human CRY1 tail controls circadian timing by regulating its association with CLOCK:BMAL1. PNAS DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1920653117
[2] Alina Patke et al., (2017) Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.027


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