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微生物|生物工程师的致富之路：微生物细胞工厂打造指南( 三 )


微生物|生物工程师的致富之路：微生物细胞工厂打造指南
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高级的设计理念是“无中生有” ， 专业化的表述叫做“反向合成” ， 这个策略适合那些结构复杂 ， 生物合成途径不清楚的化合物 。
其大致过程是将复杂化合物可能的前体通过枚举的方式列出来 ， 再将其前体的前体列出来 ， 重复这个步骤 ， 直到列出的化合物是一个足够简单的化合物 。 此时会得到很多条从简单到复杂的合成途径 ， 接下来就是寻找最优途径 ， 找到后设计就算是完成了 。
微生物|生物工程师的致富之路：微生物细胞工厂打造指南
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04 第四阶段：让微生物细胞工厂更“皮实”
微生物细胞工厂作为有生命的个体 ， 由于需要承受来自工程师的厚望 ， 一般工程师会希望它们能够“皮实”一些 ， 对环境中的抑制因子不要过于敏感 ， 比如希望它们在高效生产目标化学品的同时 ， 还能够抵抗生产过程中浓度产物对微生物的毒性等影响 。
为了让微生物变得更皮实 ， 工程师一般会采用两种手段：
如果对目标化合物产生毒性的分子机制很了解 ， 工程师一般会对底盘微生物进行针对性的改造 。 比如：如果微生物分泌到细胞外的化合物再次回到细胞内会对微生物有毒性时 ， 工程师可以通过改造微生物 ， 来堵死这种有毒化合物进入细胞的途径；再比如目标产物在细胞内浓度过高也会抑制微生物的生长时 ， 增强微生物的对该化合物的转出能力就是一种很好的解决策略；
如果对化合物毒性产生的机制不甚了解 ， 工程师往往会采取简单粗暴的筛选加改造 。
这种方法叫做实验室适应性进化 ， 就是把微生物放到含有毒性化合物的培养基中不断的传代 ， 传代过程中同时也逐渐增加毒性产物的浓度 ， 最后在毒性化合物浓度最高的培养基中存活下来的微生物会被选择出来 ， 然后从基因组水平上去检查它与之前有什么不同 ， 找到能够赋予抵抗毒性的关键突变 ， 然后再对正常的微生物定向改造 ， 即可获得具有抗性的微生物 。
微生物|生物工程师的致富之路：微生物细胞工厂打造指南
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05 第五阶段：优化“生产线”
评价一个微生物细胞工厂产化合物的过程是否有竞争力主要看三个参数 ， 分别是：滴度（Titer） ， 即目标产物的浓度；收率（Yield） ， 即所得到每克目标化合物和所投入每克原料的比值；生产率（Productivity） ， 即单位时间、体积或者单位细胞所生产目标产物量的比率 。 一般而言 ， 这三个参数是越高越好 ， 所以如果想要足够高的效率和利润 ， 光有目标产物的代谢途径是不够的 ， 还需要对“生产线”也就是代谢途径进行优化 ， 确保生产目标产品的生产线能在微生物中更高效的运行 。
微生物|生物工程师的致富之路：微生物细胞工厂打造指南
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对微生物有一些了解的人会知道 ， 它们细胞内部的代谢途径其实是由很多条代谢途径组成的复杂代谢网络 ， 只有对代谢网络的复杂性具有足够的认识 ， 改造起来才事半功倍 。
目前 ， 工程师可以方便的从基因组、转录组和代谢组等多种组学水平去理解细胞内的代谢网络 。 对细胞内代谢网络有了全貌性的了解之后 ， 工程师就有底气对内源的代谢途径做修改了 ， 修改这些内源的代谢途径的指导原则主要是“开源节流” ， 即为增加目标化合物前体的供应并避免目标化合物转化成其它化合物 。
06 第六阶段：微生物细胞工厂的放大
对于工程师而言 ， 前五个阶段如果都能顺利完成 ， 也不一定能拿到钱 ， 还需要一个从实验室走向生产的关键过程——微生物细胞工厂的放大 。
微生物|生物工程师的致富之路：微生物细胞工厂打造指南


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