据《同治上江两县志》载：为解决天王府建筑材料，“堕西华门一带城，自西长安门至北安门南北十余里，穷砖石，筑宫垣九重，毁祠庙，坏衙署，夷坛璋，攫仓库，圮桥梁，砍竹木，堙洼峻高，拆上下数百里宫室陵墓坊表柱础，作为宫殿苑囿。”也就是说，这一次连宫城的墙也都拆掉了。
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同治三年(1864)7月，湘军攻破天京，进行屠城。据清人赵烈文《能静居士日记》载：“沿街死尸十九皆老者，其幼孩未满二、三岁者亦斫戮以为戏，匍匐道上。妇女四十岁以下者俱无，老者无不负伤，或十余刀，数十刀，哀号之声,达于四远，其乱如此，可为发指。”经此杀戮，南京几乎变成了一座空城，城中甚至连一颗完整的树都没有，更不用提明故宫有多么狼藉不堪了。
光绪七年（1881）10月，左宗棠调任两江总督兼南洋通商大臣。次年，即在五龙桥北为明初在靖难之役中死难的方孝孺等四位忠臣建四君子祠。这组中式建筑群使明故宫遗址又有了一些生机。
左宗棠撰方忠文公祠联：
慷慨志犹存，一瞑奚惜；
名节事极大，十族何妨。
练忠肃公祠联：
嘉名远并西湖，异代恩加忠肃谥；
文藻应留故宅，金川人记浩然堂。
【 情怀|笔尖下的情怀南京明故宫 风雨六百年】铁忠定公祠联：
执节坐庭南，
百折不回，
应知鼎石肝肠皆铁；
奇忠钟塞外，
寸磔以报，
谁识先生色目中人。
景忠壮公祠联：
绯衣坦腹旧有征，讵料抄延瓜蔓；
赤色异星急犯座，从知图应天文。
在祠旁还建有血迹亭，亭中立有血迹石和血迹碑，左宗棠亲题《明靖难忠臣血迹碑记》。清宣统三年（1911），下关开埠通商后，法国人法雷斯来到南京，在宝善街路口兴建西洋式“法国公馆”，并从明故宫遗址拆走七块石刻和三对大小石狮子，用来装饰，专门为商埠地区洋人服务。
1911年12月2日,江浙联军经多日浴血奋战,终于光复南京。其间曾发生一场惨剧，使明故宫之满城再遭浩劫。
据当年申报采访人员《记新南京三日之见闻》报道，民军入城后，派士兵入满城收缴军械。因一八旗协统乘士兵上门时，以炸药同归于尽，引起民军报复，纵火烧屋，肆意屠杀，满人死者甚众。午朝门之北方正学祠同时被毁，只有极少数大门贴有“大汉同胞”或“汉人”字样的房子得以幸存。《鲁迅文集·杂文集·坟》对此亦有提及：“南京是革命政府所在地，当然格外文明。但我去一看先前的满人的驻在处，却是一片瓦砾；只有方孝孺血迹石的亭子总算还在。这里本是明的故宫，我做学生时骑马经过，曾很被顽童骂詈和投石，──犹言你们不配这样，听说向来是如此的。现在却面目全非了，居民寥寥；即使偶有几间破屋，也无门窗；若有门，则是烂洋铁做的。总之，是毫无一点木料。”
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1915年6月，在韩国钧的倡议下，位于明故宫五龙桥北侧的方孝孺祠旧址上，又兴建了一幢坐北朝南的二层五楹楼房，这就是南京古物保存所，该所面向社会陈列展览后，很快便成为普及民众教育的公共场所。
1927年底，国民政府航空署在明故宫遗址清理瓦砾，修建明故宫机场。机场面积120万平方米左右，可供“可塞机”起落。1929年，扩建碎石跑道800米，并首次开辟上海-南京航线。1937年，日军占领南京，炸毁古物保存所，亦对明故宫文物进行劫掠。1947年6月，国民政府在还都南京后，又对明故宫机场进行扩建，拓长跑道、新建候机室。至1956年7月，南京军用机场由明故宫迁至大校场。
如今，明故宫只剩下午门，东、西华门，西安门，内、外五龙桥以及浮雕云龙鸟兽的石壁和石狮、石缸、石鼓，依稀诉说着当年的雕梁画栋与灿烂辉煌。
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