其父长孙昇为其取名字为无忌，本意为无所顾忌，取自晋朝时期左思《魏都赋》中所写：樵苏往而无忌，即鹿纵而匪禁。
《旧唐书·长孙无忌传》：无忌贵戚好学，该博文史，性通悟，有筹略。文德皇后即其妹也。意思是说，长孙无忌虽然贵为皇戚，却极为上进，敏而好学，通晓文史，擅长谋略。唐朝历史上最为贤德的长孙皇后便是其胞妹。
《旧唐书》中说道，无忌少与太宗友善，义军渡河，无忌至长春宫谒见，授渭北道行军典签。常从太宗征讨，累除比部郎中，封上党县公。
高祖李渊爱惜其才能，命长孙辅佐李世民，这便是凌烟阁首席功臣与名垂千古的太宗李世民掀起大唐浩浩汤汤三百年历史的开端。
太宗即位后，他升迁为武侯大将军，之后便一路加官进爵，进封齐国公，官拜尚书仆射，权臣与内戚并重，可谓一人之下万人之上，平北番，灭突厥，为这个歌舞升平的大唐盛世锦上添花。
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晚年的太宗命阎立本画凌烟阁二十四功臣，怀念金戈铁马，气吞万里如虎的征战岁月。长孙无忌位居首位，盛宠地位可见一斑。
如果此时的长孙无忌能够全身引退，或许他的命运会画上善终的符号！
但是，历史的事实却不然，在以后的岁月里，长孙无忌又参与了太宗的立储、高宗时期参与审理房遗爱谋反案、极力阻止高宗废王立武为后，也正是在立后这件事上，直接导致长孙无忌被贬而后不得已自缢身亡原因。
太宗李世民在立储问题上，举棋不定，连连变卦！唐太宗曾对大臣们说“且泰立，则承乾与治皆不全；治立，则承乾与泰皆无恙矣”
还有根据《册府元龟》记载，李泰去威胁李治是因为：“泰数知太宗爱晋王，因谓之曰：‘汝善於元昌，今败，得无有忧色’？晋王忧之，见於颜色。
太宗怪而屡问，方言其故。太宗慨然，有悔立泰之言矣”。
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长孙无忌或许看准了李世民想保全三个嫡子的心思，更何况这三个嫡子是自己的胞妹长孙皇后亲生，藉此，在这立储之事上，位高权重的国舅没有选择沉默，而是坚持了自己的立场，支持自己的外甥，这场皇位的角逐最终以长孙皇后的嫡三子李治获胜而结束。
唐高宗即位后，立即拜长孙无忌为太尉，兼检校中书令，知尚书、门下二省事，长孙无忌辞去了知尚书省事，但仍任太尉同中书门下三品。在唐高宗即位的最初几年，实际执政的是长孙无忌。
唐高宗的最初几年，政治清明，经济发展，边陲安定，百姓阜安，后世评价为“有贞观之遗风”，因其年号是“永徽”，历史上，把唐高宗“永徽”年号时期的政治称之为“永徽之治”。“永徽之治”也被史学家称为是与“贞观之治”“开元盛世”并驾齐驱的大唐盛世之一。
使“永徽之治”成为后人赞赏的盛世，功劳最大的大臣之一就是长孙无忌。
再退一步说，如果此时的长孙无忌能够全身引退，其下场也不至于太过惨烈，事情坏就坏在此时的长孙无忌太拿自己当回事！
高宗时期最大的政治事件，当属废立皇后之争，这不是单纯的妻妾之斗、后宫争宠，而是有着深刻政治背景的。长孙无忌是这一事件的主要参与者，这场斗争的结果，使他及其家族的命运发生了彻底的转变。
永徽元年（650年），唐高宗立妃王氏为皇后，但王皇后无子无宠，萧淑妃不但生有一子，而且天资聪慧，深得高宗喜爱，为此，王皇后十分憎恨萧淑妃。高宗为太子时，太宗卧病，太子入侍，结识了太宗的才人武氏（武则天），很喜欢她。
太宗去世后，武才人随众宫女到感业寺做了尼姑，太宗祭日时，高宗去感业寺行香，遇到了武氏，二人相对而泣。王皇后闻知此事，暗中让武氏蓄发，劝高宗将其纳入后宫，想用武氏离间萧淑妃之宠。不久，武氏便备受宠幸，被封为昭仪，又为高宗生下一子，王皇后与萧淑妃同时失宠。
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