武则天并不以昭仪之位为满足，还想当皇后，不惜掐死自己刚生下的女儿，以嫁祸于王皇后，迫使高宗要废王皇后，立自己为后。
高宗要废王立武，在朝中引起轩然大波；以长孙无忌、褚遂良为代表的元老重臣们极力反对，以许敬宗、李义府为代表的一批臣僚则全力拥护，在元老重臣中只有李绩一人称病而不表态，经高宗再次询问，则以“此陛下家事，何必更问外人”的回答，给了实际上的支持。
但长孙无忌是高宗的舅父，太宗顾托掌权之臣，所以，他的意见特别重要，开始，武则天幻想争取长孙无忌的同意和支持，但使尽种种伎俩拉拢，均遭严词拒绝，这才丢掉争取元老重臣支持的想法，下决心与这些“老朽”进行一场生死的搏斗。
武则天的父亲去世很早，所以，她同许多后妃不同，在外朝没有根基，要对付长孙无忌是不易的。于是，她就拉拢一些政治上失意、对长孙无忌等不满的人，让他们为自己说话、造舆论。许敬宗、李义府、崔义玄、袁公瑜等人就成了武则天的心腹。这些人，都是卑劣无耻之徒，但武则天急需有人为他办事说话，特别是表请高宗。
永徽六年（655年），唐高宗终于不顾大臣们的冒死进谏，诏废王皇后和萧淑妃，册立武则天为皇后。
随机，褚遂良等人被远贬蛮荒，武则天最忌恨长孙无忌，但他不同于褚遂良等，不但是佐命元勋，更是高宗的元舅，要将之搞垮，需要时机。
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显庆四年（659年），在武则天的授意下，由许敬宗费尽心机，把长孙无忌编织进一桩朋党案，进行恶毒陷害。许敬宗借处理太子洗马韦季方和监察御史李巢朋党案之机，诬奏韦季方与长孙无忌构陷忠臣近戚，要使权归无忌，伺机谋反。
唐高宗先是吃惊不信，继而伤心怀疑，命许敬宗再查，然后面对许敬宗足未出户编造的关于韦季方交待与长孙无忌谋反的供词，哭泣道：“舅若果尔，朕决不忍杀之，天下将谓朕何，后世将谓朕何！”
许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。
唐高宗懦弱昏庸，竟然不与长孙无忌对质（或者他需要不进行对质），就下诏削去了长孙无忌的太尉官职和封邑，流徙黔州，但准许按一品官供给饮食，算是对元舅的照顾，对当年为其争得帝位的报答。
长孙无忌的儿子及宗族全被株连，或流或杀。三个月后，高宗又令许敬宗等人复合此案，许敬宗派大理正袁公瑜前往黔州，逼迫长孙无忌自杀。
唐高宗仁弱听话，是长孙无忌执意要立他为太子的主要原因，有讽刺意味的也正是这昏庸懦弱，最终置长孙无忌自己于死地。
长孙无忌死保王皇后，反对立武则天，主要原因是观念左右了他的决策：王皇后出身名门（是西魏大将王思政的孙女），而武则天出身低微。
但是，错就错在长孙无忌看轻武则天身世的同时，内心里没把这位小女子放在眼里，但是，一心想行使最高权力的武则天，长孙无忌所处的位置成了她通往皇权路上的绊脚石。
首先，长孙无忌是皇帝的亲舅舅，又是唐高宗登上帝位的最强有力的支持者；其次，长孙无忌是“建义”之臣，是唐朝的开国功臣，是凌烟阁的第一功臣；再有，长孙无忌掌握着唐朝的实际权力，是唐朝的实际执政者，连皇帝——他的外甥都听他的。
所有这一切促长了武则天搬倒他的决心，长孙无忌的结局冤屈而悲惨而非善终似乎是一种必然！
到唐高宗上元元年（674年），追复长孙无忌官爵，令其孙长孙元翼袭封，唐文宗开成三年（838年）诏其裔孙钧为猗氏令。靠“浩荡皇恩”才得以为令，这与长孙无忌于唐初的显赫，怎可同日而语。
故长孙氏虽然得到平反，但终究是衰落了。
【 无忌因何|太宗妻舅 凌烟阁第一功臣长孙无忌因何未得善终】长孙家族的兴衰，是与中国中古时期社会历史的发展大势相合的。
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