当时李斯已在秦国奋斗了十余年 ， 好不容易获得了一定地位 ， 结果秦国却要赶人 ， 这换了谁也不会甘心 。于是李斯写下了一篇流传千古的雄文——《谏逐客书》 ， 里面陈述了历代非秦籍官员对秦国所作出的巨大贡献 ， 强调逐客万不可行的N个理由 。秦王嬴政看过此文后大加赞赏 ， 遂收回逐客成命 。李斯因此事在秦王心目中留下了很深刻的印象 ， 不久就升任廷尉（最高司法审判机构长官） 。李斯真正登上历史舞台便是从逐客事件开始 ， 而非像《大秦赋》中所演的那样早早就成了嬴政心腹 。
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在此后十几年时间里 ， 秦逐一吞并六国 ， 完成了统一天下的大业 。秦朝建立后 ， 嬴政自认为德兼三皇 ， 功过五帝 ， 所以更号为“皇帝” ， 史称秦始皇 。值得一提的是 ， 后世许多人都称李斯辅佐秦始皇一统天下 ， 这种说法其实并不客观 。当时李斯的职务是廷尉 ， 也就是秦朝最高司法机构的长官 。从职能上来看 ， 他显然不可能在统一天下的过程中发挥特别重要的作用 。所以说李斯辅佐秦始皇一统天下的说法更多是出于脑补 ， 没有什么事实依据 。当然 ， 李斯对秦朝乃至对后世两千多年的封建王朝都产生了极为深远的影响 ， 但他的贡献主要是在政策制度建设方面 ， 而并非统一天下之功 。
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秦朝天下初定时 ， 朝廷中关于采用分封制还是郡县制的路线之争异常激烈 。时任丞相的王绾建议效仿周制 ， 分封皇帝诸子到边远地区做诸侯王 。廷尉李斯当即表示反对 ， 他认为皇族子弟血缘关系会随着时间推移逐渐疏远 ， 迟早还会演化成彼此攻伐的乱局中 ， 所以应当采用郡县制 ， “使秦无尺土之封 ， 不立子弟为王” ， 将管理天下的权力集中到中央朝廷手中 。秦始皇最终采纳了李斯的建议 ， 将全国分为36个郡 ， 这便是中国中央集权制度的起源 。
后来李斯被任命为丞相 ， 参与了书同文 ， 车同轨 ， 统一度量衡 ， 统一货币等重大政策的决策与制定 。在天下大同的影响下 ， 中国作为一个统一整体的概念逐渐深入人心 。从这方面来说 ， 秦始皇以及李斯的历史贡献怎么赞颂都不为过 。
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李斯一生最大的败笔有两件事：一是害死同门韩非；二是参与“沙丘之变” 。
早年秦国尚未统一天下 ， 韩国在秦国强大的压力下被迫屈服 ， 并派宗室韩非到秦国纳地称臣 。韩非和李斯是同门 ， 两人皆是荀子的得意门生 。韩非到秦国后得到了嬴政的赏识 ， 而韩非本人也表露出有意跳槽到秦国的想法 。李斯担心韩非得到重用会危及自己的地位 ， 于是便向嬴政打小报告说：“韩非虽是大才 ， 但他是韩国宗室 ， 肯定会优先考虑韩国利益 。这样的人我们不该用 ， 但也不该放走 ， 最好的办法就是将他杀了 。”嬴政觉得李斯所言不无道理 ， 遂下令将韩非打入大牢 。李斯怕嬴政反悔 ， 赶在第一时间派人送毒药给韩非 ， 逼迫他自尽 。后来嬴政果然反悔 ， 下令赦免韩非 ， 可此时韩非已经死了 。
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秦始皇晚年在东巡途中突发疾病去世 ， 临终前秦始皇留下遗诏将皇位传给公子扶苏 。负责传诏的宦官赵高与扶苏关系不和 ， 他担心扶苏登基后会对自己不利 ， 于是便跟丞相李斯商议篡改遗诏 ， 改立秦始皇幼子胡亥为帝 。李斯起初不同意 ， 但赵高对李斯说如果扶苏为帝 ， 他的相位必然不保 ， 而胡亥为帝 ， 他的地位将更加稳固 。最终 ， 李斯还是经不住功名利禄的考验 ， 与赵高联手篡改遗诏 ， 立胡亥为帝 。
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