「技术」红细胞“穿衣服”，批量制造“熊猫血”( 二 )
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“我们是在给一个活的细胞‘穿衣服’ ， 穿上之后 ， 除了遮蔽抗体 ， 还不能影响它的细胞膜流动性与变形能力 ， 细胞的生物功能也不能受到影响 。 ”王本说 。 RhD是镶嵌在红细胞膜上的一个跨膜蛋白 ， 研究团队需要探索更精细和优化的操作 。
时隔6年 ， 研究团队正式发布了红细胞的新款“外套”——他们找到了更好“布料” ， 试出了更优的“裁剪” ， 更重要的是 ， 这一技术变得更为“万能”：实现了将RhD阳性红细胞转变成RhD阴性红细胞的目标 ， 新型通用红细胞可以无需RhD血型匹配即可进行应急输血 。
“穿衣”之后：变与不变
让我们一起来看看化学和医学联合研究团队设计的新版“外套”：
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RhD阴性血即“通用熊猫血”的制备过程示意图
研究者让一种类似于磷脂（细胞膜骨架分子）的分子在细胞膜上锚定组装 ， 然后催化水凝胶单体发生交联 ， 在RhD抗原的表面形成一层纳米级的三维水凝胶支架 。
在这里 ， 科学家创造性的使用了一种空间控制聚合反应的新途径 。 “这个支架大概就200纳米厚 ， 它镶嵌在红细胞膜上 ， 遮蔽了目标抗体 ， 同时不影响细胞的柔韧性 ， ”王本说 ， “红细胞只有在具有一定的柔韧性 ， 即变形能力的前提下 ， 才能在血管中自由穿梭 。 ”
临床上 ， RhD阴性受血者在第一次接受RhD阳性血时是安全的 ， 但是第一次受血后在体内会随之产生RhD抗体 ， 在第二次接受RhD阳性血输注的时候就会发生溶血反应 ， 造成严重的输血不良反应 。 为了验证“外套”的安全性与有效性 ， 研究团队设计了进一步的动物实验：
第一项实验是小鼠的三次异体输血实验 ， 实验结果显示：三次输血 ， 工程改造的红细胞在小鼠体内的存留时间、半衰期和未做处理的小鼠红细胞相当 。 “这一实验说明 ， 工程改造的红细胞在体内的活力非常不错 。 ”论文第一作者 ， 博士生赵玥绮说 。
第二项实验是检验RhD抗原遮蔽效果 。 研究人员分别用人RhD阳性红细胞、改造过的人阳性红细胞输入新西兰大白兔体内 ， 发现前者会让兔体内会产生针对RhD抗原的抗体 ， 但是穿着“外套”的人RhD阳性红细胞输注不会让兔体内产生RhD抗体 。 “我们在输血后4周内没有看到抗体产生 ， 可以认为遮蔽效果还在 。 ”赵玥绮说 ， 随后 ， 红细胞会在脾脏被代谢清除掉 。
“和我们2014年的工作相比 ， 这个方法对细胞的改造更好地保持了细胞膜的流动性和变形能力 ， 在保证红细胞膜结构的前提下最大限度保持红细胞的生物功能 。 这也是这项研技术最大的挑战所在 。 ”唐睿康教授说 。
三个应用场景
在临床上 ， 同型输血这一策略诞生已经100多年 ， 由于血型抗原的限制 ， 它仍是首选甚至是唯一的选择 。 能否开发出安全可靠的血型转换方法 ， 适用应急输血以及缓解用血需求 ， 是一项古老而艰巨的挑战 ， 全世界从事这方面研究的实验室或许不到10家 。
2019年 ， 《自然-通讯》（Nature Communications）曾有一项研究提出 ， 用RhD基因敲除手段构建RhD阴性人红细胞 ， 初步在细胞实验上证实了将RhD阳性红细胞转变为阴性的可能性 ， 不过未见到体内实验的验证 。 同年 ， 《自然-微生物学》（Nature Microbiology）杂志发表了加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究 ， 他们用两种肠道细菌产出的酶 ， 通过酶切的方法将A型血转变成O型血 。
王本说 ， 这是在血型转换方面做出的一个可喜的工作 ， 但是 ， “酶切这一方法或许不适合RhD阳性到阴性的转换 ， 因为是RhD抗原镶嵌在红细胞膜内部 ， 是一个跨膜蛋白 ， 如果用酶切的方式切割的话 ， 红细胞膜也会跟着遭到破坏 。 ”王本说 。
浙大医学院附属第二医院输血科的医师廖昭平 ， 是这项研究的成员之一 。 他对细胞修饰技术用于制造“万能血”的应用前景抱有很大信心 ， 他认为 ， 这一技术至少存在三种应用前景：
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