危及生命却找不到外因？ 炎性肠病元凶藏在基因组里( 二 )
在细胞中 ， 是谁在做这项“维稳”工作？莫玮团队发现 ， 健康的肠干细胞中 ， 有一种甲基化转移酶“SETDB1” ， 就像个“守护者” ， 能够抑制内源性逆转录病毒的激活 ， 以保证基因组的稳定性 ， 维持肠干细胞稳态以及肠道上皮的完整性 。 而在炎性肠炎病人样品中 ， 这个“守护者”的功能有明显的削弱或者丧失 。
“没有堤坝拦着 ， 水就会到处流淌 。 ”莫玮团队通过构建动物模型发现 ， 一旦“守护者”失守 ， 原来被“关”在基因组中的这些内源性逆转录病毒就会被释放 ， 转录出类似逆转录病毒的RNA 。
“细胞体内有各种报警机制 ， 警惕外来病原体 ， 根据外来病原体的种类、数量 ， 发出不同等级的警报 ， 使细胞做出相应等级的反应 。 与普通病毒不同 ， 这些‘类病毒’RNA能够被一种不常见的核酸‘监测器’（ZBP1）发现 。 ”莫玮说 ， 该“监测器”被激活后 ， 细胞感知到靠自身的抗病毒机制已经无法清除 ， 会拉响最高级别警报 ， 细胞以牺牲自己来延缓病毒的扩散 ， 以及招募“援军”免疫细胞的到来 。
伤敌一千 ， 自损八百 。 干细胞的坏死伴随细胞内容的分泌与释放 ， 虽然能诱导局部免疫炎症反应 ， 但是也能引起肠道上皮完整性受损 ， 使得肠道免疫平衡被破坏 ， 大量的淋巴细胞入侵 ， 最终导致了免疫性肠炎 。
基因组不稳定性 产生自发性炎症的根源
据了解 ， 侵入人体的流感病毒的RNA ， 会激活“ZBP1” ， 导致肺上皮细胞坏死 ， 引发严重的肺炎 。 而在非感染情况下 ， “ZBP1”如何被激活 ， 启动坏死 ， 一直是细胞死亡领域未解之谜 。
为此 ， 莫玮团队利用连续时间点的转录组测序以及多个小鼠模型发现 ， 不稳定基因组产生的内源性“类逆转录病毒”是直接激活“ZBP1”、引发细胞坏死的关键信号 。 “病人自身的类病毒得不到清除 ， ‘监测器’不断激活细胞坏死 ， 就不停地促发肠道炎症 。 ”莫玮团队认为 ， 基因组不稳定性是炎性肠炎病人产生自发性炎症的根源 。
经典主流的坏死通路是由肿瘤坏死因子这类细胞外因子诱导起始的 ， 也就是说死亡信号来自于外来环境 。 而该团队研究首次发现 ， 细胞坏死是由细胞基因组的不稳定触发的 ， 死亡信号来自于细胞本身 。 如果说 ， 基因组失去稳定 ， 内源性逆转录病毒“活跃”起来 ， 与“SETDB1”这“第一道防线”失守有着不可推卸的责任 。 那么 ， 是什么因素导致“SETDB1”失守？
“‘SETDB1’功能削弱或丧失的原因有很多 。 这个分子是一种表观遗传分子 ， 它很容易受到外界环境变化的影响从而调整它的表达 ， 如气温、饮食习惯、基因突变 ， 都有可能引起‘SETDB1’功能的丧失 。 这也是我们将继续探索的问题之一 。 ”莫玮说 。
据莫玮介绍 ， 在发生炎症的过程中 ， “ZBP1”还招募了一个队友蛋白质“RIPK3”协作 ， 激活了细胞坏死关键蛋白“MLKL” ， 进而诱发细胞坏死 。 因而 ， 作为这个过程中的关键节点 ， 对“RIPK3”“MLKL”的抑制 ， 也为治疗炎性肠炎提供了新的靶点 。
莫玮表示 ， 关于“类病毒”被激活的细节 ， 还没有完整地被掌握 。 未来团队希望能够在这些方面找到突破口 ， 一方面能够回答细胞死亡领域的重要科学问题 ， 另一方面为炎性肠炎找到更好的治疗方法 。
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