『核苷酸』乙肝新药AB-506终止研发和小分子抑制剂
乙肝新疗法较多 ， 大多数指向功能性治愈 ， 其中不乏一些新药研发被终止的案例 。衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors） ， 是为乙肝抗病毒新靶点设计的 ， 目前全球在研有许多已经进入人体临床阶段 ， 小番健康介绍一下 ， 杨梅制药公司两款乙肝新药研发被终止的案例 。
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乙肝新药AB-506终止研发 ， 一期安全性未达标 ， 小分子抑制剂方向
汉译为杨梅制药公司 ， 英译Arbutus公司旗下的AB-423、AB-506都已经终止研发 ， 它们都属于衣壳抑制剂 。小番健康介绍一下衣壳抑制剂药物原理 ， 乙肝病毒在人体复制过程中 ， 有一个非常重要的步骤 ， 那就是衣壳的装配 。这个环节就需要病毒逆转录酶和复制模板cccDNA共同包裹在这个衣壳蛋白当中 ， 这样才算是成功完成装配 。
【『核苷酸』乙肝新药AB-506终止研发和小分子抑制剂】如果能够阻断病毒衣壳蛋白的装配环节 ， 就可以阻止后续的病毒逆转录过程 ， 乙肝病毒就不会复制 。这种衣壳抑制剂要做的事情 ， 就是阻断上述环节而研发的乙肝新药之一 ， 属于新的靶点 。根据这个新靶点设计的方向有两个 ， 一个是磺酰胺类 ， 而另一个是异芳基 — 二氢嘧啶 。
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弄懂什么是衣壳抑制剂 ， 我们再谈杨梅制药的AB-423和AB-506 ， 它们都属于按照衣壳抑制剂设计的新药 ， 不同的是 ， AB-423是第一代核心蛋白变构调节剂 ， 而AB-506是第二代该靶点新药 。小番健康通过杨梅制药官网查到 ， AB-423的临床前研究 ， 能够阻断复制模板cccDNA的形成 ， 同时阻断pgRNA 衣壳化 。
在联合核苷类似物（NAs）的细胞培养模型中 ， 显示出抗病毒活性；而作为二代该衣壳抑制剂新药的AB-506 ， 体外研究显示联合NAs能够降低乙肝表面抗原水平或HBV rcDNA 。但506在一期试验对象为非肝硬化的乙肝DNA阳性的12位乙肝患者中 ， 发生了2例不良事件 ， 在治疗周期28天中 ， 治疗18天后这2例发生转氨酶明显升高 ， 而胆红素、白蛋白等均正常 ， 未达到既定人体安全性标准 ， 这是导致AB-506被终止研发的主因 ， 即一期人体安全性评估不达标 。
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反观该公司的AB-423研发时间更长 ， EASL2016即2016 欧洲肝病学会学术年会上 ， Arbutus公司研究员公布了乙肝新药AB-423体外表现良好 ， 作为乙肝全球创新药之一 ， 小分子抑制剂的代表正是AB-423 。杨梅制药公司总部位于加拿大 ， 是全球最早发起向乙肝功能性治愈疗法的制药公司 ， 所以 ， 我们业内也称之为乙肝先驱 ， 且杨梅制药多款在研新药已终止研发 。
除AB-423和AB-506以外 ， Arbutus公司口服特异性RNA-去稳定剂AB-452也已宣布终止研发 。虽然乙肝新药研发困难重重 ， 小番健康认为 ， 作为乙肝先驱Arbutus公司从未停止乙肝创新药研发脚步 ， 这点值得广大读者欣慰 ， 医药技术研发人员从未忘记攻克乙肝 。
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小番健康结语：目前全球在研的乙肝新靶点衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors） ， 主要通过阻断病毒衣壳装配过程 ， 直接影响乙肝病毒复制 。虽然 ， 这种新靶点从原理上可行 ， 但是 ， 通过多数目前国内外研究进度看 ， 已进入到二期临床试验的新药 ， 表现出对人体安全性和耐受性 ， 整体上对慢性乙肝患者（CHB）的e抗原、表面抗原水平影响不大 。
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