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[替诺]与阿德福韦、替诺福韦相比，富马酸丙酚替诺福韦有何特点？

来源：药评中心 作者：袁世加 重庆是秀山土家族苗族自治县人民医院药学科
目前我国一般人群HBsAG流行率为5%~6% ， 慢性HBV感染者约7000万例 ， 其中慢性乙型肝（CHB）患者约2000万~3000万例 。
【[替诺]与阿德福韦、替诺福韦相比，富马酸丙酚替诺福韦有何特点？】3月18日全国爱肝日就要来临 。今天通过讲解一款不久前才进入《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》的乙肝新药——富马酸丙酚替诺福韦片（文献中也称为替诺福韦艾拉酚胺） ， 来参与爱肝行动 。
[替诺]与阿德福韦、替诺福韦相比，富马酸丙酚替诺福韦有何特点？
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一、初来乍到便惊人
乙肝新药富马酸丙酚替诺福韦片（TAF） ， 2016年获得美国FDA批准 ， 用于慢性乙型肝炎患者的治疗 ， 2018年11月8日 ， 获得中国国家药品监督管理局批准 ， 用于治疗成人和青少年（年龄12岁及以上 ， 体重至少为35 kg）慢性乙型肝炎 。
刚刚上市1年 ， 富马酸替诺福韦酯便被2019年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为一线口服抗乙肝药物 ， 想必大有来头 。二、断子绝孙抗毒强
其实不管当前的新型冠状病毒(SARS-CoV-2) ， 还是流感病毒以及乙肝病毒 ， 它们除了形态上有很大差异外 ， 都有一个共同点：都有一种和传宗接代相关的RNA聚合酶或DNA聚合酶 。
这种聚合酶是来干什么的呢？
如乙肝病毒 ， 当它进入肝细胞后 ， 会释放自身的遗传物质 ， 并以此为模板翻译出聚合酶 ， 必须有这种聚合酶参与 ， 病毒才能把自己的遗传信息传给下一代 ， 这是病毒遗传物质合成的关键 。
也就是说 ， 如果没有聚合酶 ， 乙肝病毒即使能够进入人体 ， 也是没办法伤害我们的 。
丙酚替诺福韦家族就是利用这个弱点 ， 通过对乙肝病毒DNA聚合酶的抑制 ， 干扰病毒的繁殖 ， 使其“断子绝孙” 。三、三生三世度芳华
TAF的起源要从阿德福韦说起 ， 围绕阿德福韦结构母核 ， 其化合物的结构改进如图1所示 ， 总体经过由阿德福韦及其酯（ADV）、替诺福韦（TFV）及其酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）及其盐的三生三世演化过程 。
[替诺]与阿德福韦、替诺福韦相比，富马酸丙酚替诺福韦有何特点？
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1988年Declercq报道 ， 阿德福韦在体内外均具有很好的抗逆转录病毒活性 ， 随后研究者对其进行研发 ， 期望将其研制成抗HIV药 ， 然而阿德福韦的磷酸酯基带负电荷 ， 口服后在肠内吸收不佳 ， 因此生物利用度很低 ， 1991年研发公司对其结构修饰开发了阿德福韦酯（ADV） ， 它在口服后可迅速被酯酶水解 ， 释放出游离的阿德福韦进入门脉循环和体循环中 ， 具有较高的生物利用度 。
但最终由于肾毒性的原因 ， 其使用剂量无法超过30mg ， 限制了其杀病毒效能 ， 而无法应用于HIV感染的治疗 ， 但10mg小剂量在乙肝治疗上显示疗效 ， 然而因未用到最佳有效剂量30mg ， 抗病毒效果不及先前上市的拉米夫定 ， 而且容易产生耐药 。
研究者进一步对阿德福韦结构进行改进修饰 ， Balzarini于1993年报道替诺福韦( tenefovir ， TFV) 对HIV和其他逆转录病毒有抑制作用 ， 但同样存在不稳定以及口服吸收较差的问题 ， 研究人员随后将其开发为酯类前药—富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate ， TDF） ， 增加了替诺福韦的口服生物利用度 ， 提高稳定性 。它的抗病毒效果非常强 ， 而且具有8年零耐药的数据 ， 可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物 ， 唯一的缺点是长期服用依然可能对肾脏和骨密度造成损伤 。
百尺竿头更进一步 。
又是一番操作 ， 把替诺福韦翻修一遍 ， 同样是把分子结构稍作修改 ， 得到了富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir alafenamide Fumarate ， TAF） ， 就把伤肾这个短板去了一大截 ， 其原因为以替诺福韦计服药剂量减少到十分之一以内 ， 理论上对肾脏损害就降到了替诺福韦的10% ， 怎么实现这一步的见后续描述 。


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