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[替诺]与阿德福韦、替诺福韦相比，富马酸丙酚替诺福韦有何特点？( 二 )


[替诺]与阿德福韦、替诺福韦相比，富马酸丙酚替诺福韦有何特点？
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一个小插曲 。
其实研发公司从一开始都在致力于降低TDF（替诺福韦）的毒性 ， 早在2001年的一项动物研究结果表明 ， TAF（替诺福韦艾拉酚胺）的抗HIV活性是替诺福韦的1000倍以上 ， 并且提示丙酚替诺福韦在降低毒副作用方面具有更大的优势 ， 然而 ， 研发公司在2004年突然宣布中止丙酚替诺福韦的研究项目 ， 理由是“内部业务评估的结果” 。直到2010年 ， 研发公司宣布发现了一个新分子实体 ， 正是研究中止的丙酚替诺福韦 ， 并开始大力宣传之前的研究结果 ， 为后续上市做铺垫 。其实这是公司为了避免替诺福韦2018年专利到期后出现专利悬崖而故意延迟丙酚替诺福韦上市而采取的策略 ， 这虽然为公司带来巨额的财富 ， 却也招致道德的谴责 ， 原本可以让HIV患者提前近10年免受替诺福韦的肾脏和骨骼毒性 ， 因为利益驱使 ， 未能将更加安全的TAF上市 ， 这可能就是公司面前 ， 道路千万条 ， 利益第一条吧！四、长江后浪推前浪
TAF（替诺福韦艾拉酚胺）口服吸收后 ， 通过肝脏一种特殊转运工具（摄取转运蛋白）进入肝细胞后 ， 被一种叫羧酸酯酶1( CES1) 的家伙水解 ， 退去了外面的保护层 ， 转换成前辈替诺福韦上阵杀敌 。由于CES1在肝脏中是高表达的 ， 因此TAF主要在肝脏中CES1的协助下在定点狙击 ， 也就是说TAF在血浆中很少被分解显得更加稳定 ， 所以TAF对乙肝病毒复制的抑制具有肝脏靶向作用 ， 这一特殊作用导致TAF不需要大量派兵 ， 只需小股作战就能达到目的 。
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而它的前辈TDF（替诺福韦）因为在到达肝脏这个目的地前 ， 很大部分在血浆中就被酯酶分解了 ， 为了顺利到达肝脏并有效消灭敌人就只能加大兵力 。体外实验数据显示 ， TAF 25 mg的抗病毒作用与TDF 300 mg的抗病毒作用无明显差异 。如此看来果真是长江后浪推前浪 ， 一浪还比一浪高 。
五、杀敌一千少伤肾
如前所讲 ， TDF（替诺福韦酯）在酯酶水解后迅速被降解为TFV（替诺福韦） ， 过早的水解导致TFV的全身暴露量偏高 ， 引起非靶向性TFV的蓄积 。该现象被认为是导致TDF具有长期治疗毒性（肾毒性、骨密度降低等）的主要原因 。
引起肾损害的具体机制尚不清楚 ， 国内外文献报道的TDF可能引起细胞毒性的机制有：TDF对线粒体的毒性和对正常功能肾小管细胞的干扰 ， 主要表现为血磷降低和血清肌酐升高 。
因TAF（替诺福韦艾拉酚胺）最终也是以替诺福韦（TFV）起效的 ， 所以肾毒性在所难免 ， 但是因其用量25mg不足TDF的十分之一 ， 且肝脏靶向性有助于降低全身暴露量并提高靶细胞中TFV的装载量 ， 从而提高该药物的安全性和有效性 。
临床研究证实TAF治疗96周后髋关节、腰椎的骨密下降值（-0.33%、-0.75%）低于TDF（-2.51%、-2.57%） ， 两者间差异有统计学意义（P值这一来 ， 疗效没变毒性大大降低 ， 真是奔着走前辈的路 ， 让前辈无路可走的节奏呀！
[替诺]与阿德福韦、替诺福韦相比，富马酸丙酚替诺福韦有何特点？
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六、透过现象看本质
虽然TAF具备很多优点 ， 但我们知道 ， 迄今为止 ， 尚未有任何一种抗病毒药物可以根治乙肝 ， 强如TAF也只是通过抑制乙肝病毒复制 ， 从而遏制病情的发展 ， 逆转肝硬化 ， 降低肝癌的发病率 。此外 ， TAF用于HBV母婴阻断的相关临床研究正在进行中 ， 目前数据尚不充分 。
中国已经获批的TAF说明书中 ， 没有黑框警告乳酸性酸中毒和伴脂肪变性的严重肝肿大的不良反应 。但说明书中也提到 ， 任何患者的临床或实验室结果如果提示使用TAF治疗过程中 ， 如有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性 ， 即便转氨酶没有显著升高） ， 应当暂停TAF治疗 。尤其丙酚替诺福韦国内使用时间短 ， 药代动力学及不良反应数据都不足 ， 国内应用是否像目前相关资料显示的那么有效 ， 还要看大规模临床使用后的情况 。


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