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美国国立卫生研究院：新冠疾病治疗指南（全）( 二 )

美国国立卫生研究院：新冠疾病治疗指南（全）
抗病毒药物没有足够的临床资料推荐使用或不使用氯喹或羟基氯喹治疗新冠疾病(AIII) 。没有足够的临床数据推荐使用或不使用正在研究的抗病毒药物瑞德西韦治疗新冠疾病(AIII) 。除临床试验外 ， 专家小组建议不使用下列药物治疗新冠疾病:羟基氯喹与阿奇霉素联用 ， 因其具有潜在的毒性(AIII) 。洛匹那韦/利托那韦(AI)或其他艾滋病毒蛋白酶抑制剂(AIII) ， 因为不友好的药效学和阴性的临床试验数据 。宿主修饰剂/免疫疗法没有足够的临床资料推荐或反对使用恢复期血浆或超免疫球蛋白治疗新冠疾病 (AIII) 。没有足够的临床资料建议使用或不使用以下药物治疗新冠疾病(AIII):白细胞介素-6抑制剂(例如 ， 沙立单抗、西妥昔单抗、托昔单抗)白细胞介素-1抑制剂(如阿纳金拉)除了在临床试验的情况下 ， 专家小组建议不要使用其他免疫调节剂 ， 如：干扰素 ， 因为它们对SARS和MERS的治疗缺乏疗效 ， 以及存在毒性(AIII) 。Janus激酶抑制剂(例如 ， baricitinib) ， 因为它们具有广泛的免疫抑制作用(AIII) 。抗病毒药物正处于评估过程中的 ， 针对新冠疾病的潜在药物 。氯喹或羟氯喹建议：没有足够的临床资料推荐使用或不使用氯喹或羟基氯喹治疗新冠疾病(AIII) 。当使用氯喹或羟基氯喹时 ， 临床医生应监测患者的不良反应 ， 特别要注意 ， 是否有QTc间隔延长的情况出现(AIII) 。建议理由：氯喹和羟基氯喹已用于小型随机试验和一些病例系列研究中 ， 但是研究结果有相互冲突的地方 。 这两种药物除了通过上述的临床研究获取之外 ， 均可通过国家战略储备提供给体重大于等于50公斤、无法通过临床试验获得这些药物的住院成人和青少年 。氯喹是1934年开发的抗疟药 。 羟基氯喹是氯喹的类似物 ， 于1946年被开发出来 ， 用于治疗自身免疫性疾病 ， 如系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA) 。 一般来说 ， 与氯喹相比 ， 羟基氯喹的毒性更小(包括延长QTc间隔的倾向更小) ， 药物-药物相互作用也更少 。推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：氯喹和羟基氯喹均可增加体内pH值 ， 抑制新冠病毒与宿主细胞膜的融合 。氯喹可抑制细胞血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体的糖基化 ， 这可能会干扰新冠病毒与细胞受体的结合 。在体外 ， 这两种药物都可能阻断新冠病毒从早期核内体到核内溶酶体的转运 ， 这可能是释放病毒基因组所必需的 。多项研究表明氯喹具有体外抗新冠病毒活性 。这两种药都有免疫调节作用 。羟氯喹+阿奇霉素建议:· 专家小组建议不使用羟基氯喹加阿奇霉素治疗新冠疾病 ， 除非在临床试验(AIII)的背景下 。建议理由:氯喹和羟基氯喹已用于小型随机试验和一些病例系列研究中 ， 但是研究结果有相互冲突的地方 。 羟基氯喹和阿奇霉素联合使用与新冠疾病患者QTc延长有关 。洛匹那韦/利托那韦和其他艾滋病毒蛋白酶抑制剂建议：· 专家小组建议 ， 除非在临床试验中 ， 否则不要使用洛匹那韦/利托那韦(AI)或其他艾滋病毒蛋白酶抑制剂治疗新冠疾病(AIII) 。建议理由:HIV蛋白酶抑制剂的药效学并不支持它们用于新冠疾病的治疗 。 此外 ， 洛匹那韦/利托那韦在一项小型随机对照试验中对新冠疾病的治疗结果为阴性 。推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：新冠病毒的复制依赖于将多聚蛋白裂解成依赖RNA的RNA聚合酶和解旋酶 。 导致这种分裂的酶是两种蛋白酶：3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CLpro)和木瓜蛋白酶(PLpro) 。洛匹那韦/利托那韦是一种SARS病毒3CLpro酶的体外抑制剂 ， 该蛋白酶似乎在新冠病毒中高度保守 。虽然洛匹那韦/利托那韦在体外具有抗SARS病毒的活性 ， 但人们认为其选择性指数较差 ， 这表明 ， 要在体内实现有意义的抑制作用 ， 可能需要高于耐受水平的药物 。洛必那韦通过胃肠道排出 ， 因此冠状病毒感染的肠细胞可能暴露于高浓度的药物 。达芦那韦/考比司他或达芦那韦/利托那韦推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：抑制新冠病毒的3CLpro酶 ， 也可能抑制PLpro酶 。中国30例未发表的随机对照试验结果表明 ， 达芦那韦/考比司他治疗新冠疾病无效 。其他HIV蛋白酶抑制剂 ， 包括阿扎那韦没有临床试验数据支持使用其他HIV蛋白酶抑制剂治疗新冠疾病 。瑞德西韦建议：没有足够的临床数据建议使用或不使用正在研究的抗病毒药物瑞德西韦治疗新冠疾病(AIII) 。建议理由：瑞德西韦是一种正在研究中的抗病毒药物 。 瑞德西韦治疗新冠疾病的临床试验正在进行或处于开发阶段 ， 但尚未获得试验数据 。推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：瑞德西韦是一种腺苷类似物的核苷酸前药 。 它已经证明了可以抑制新冠病毒的体外活性 ， 以及抑制SARS和MERS病毒的体内外活性(基于动物研究) 。 瑞德西韦与依赖RNA的RNA聚合酶结合 ， 通过提前终止RNA转录来抑制病毒复制 。宿主修饰剂和免疫疗法新冠疾病治疗中 ， 宿主修饰剂和免疫疗法正处于评估阶段 。一些旨在改变新冠疾病进程的免疫疗法目前正在研究中 ， 或者使用开放标签 。 这些制剂可以针对病毒（如恢复期血浆）或调节机体免疫反应（如白介素-1 [IL-1]或白介素-6 [IL-6]抑制剂） 。恢复期血浆和特异性免疫球蛋白建议:没有足够的数据来推荐或反对使用恢复期血浆或高免疫球蛋白治疗新冠疾病(AIII) 。建议理由:虽然恢复期血浆和高免疫球蛋白已被用于其他病毒感染 ， 但针对新冠疾病缺乏足够的临床数据 ， 理论上存在抗体依赖性感染增强和输血相关急性肺损伤(TRALI)的风险 。新冠疾病患者使用的理由:从新冠疾病中恢复的人捐献的血浆中包含新冠病毒的抗体 ， 可能有助于抑制病毒并可能改变炎症反应 。 新冠病毒静脉免疫球蛋白(IVIG)是从新冠疾病患者血浆中提取的浓缩抗体 。白细胞介素-1和白细胞介素-6抑制剂和其他免疫调节剂部分中度至重度新冠疾病患者的血清细胞因子谱与那些巨噬细胞激活综合征(MAS)和继发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症(sHLH)的患者的血清细胞因子谱重叠 。 MAS的特点是过度炎症 ， 表现为发热、铁蛋白水平升高和肺部受累 ， 表现为包括sHLH在内的一系列症状 。 病毒是已知的MAS/sHLH的触发器 ， 高铁蛋白水平与新冠疾病患者的MAS和死亡率相关 。 内源性IL-1是一种促炎症细胞因子 ， 可在单核细胞和巨噬细胞中诱导IL-6的产生 ， 并在新冠疾病、MAS和其他情况(如严重嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)介导的细胞因子释放综合征(CRS)患者)中升高 。 Janus激酶(JAK)是一类调节免疫细胞信号传导的酶家族 ， JAK抑制剂在抑制和阻断细胞因子的释放中起着重要作用 。 IL-6和IL-1阻断和JAK抑制已被认为是治疗与严重的新冠疾病相关的全身炎症的一种方法 ， 现综述如下 。IL-1抑制剂(如Anakinra)建议：没有足够的数据来推荐或反对使用IL-1抑制剂(如anakinra) ， 用于新冠疾病的治疗(AIII) 。建议理由：目前尚无IL-6拮抗剂用于新冠疾病患者的临床试验数据 。Anakinra是一种重组人IL-1受体拮抗剂(rhill -1ra) 。 它被批准用于治疗多种炎症 ， 范围从类风湿性关节炎(RA)到家族性地中海热 ， 也用于（开放标签使用）严重的CAR-T介导的CRS和MAS/sHLH的开放标签 。推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：内源性IL-1在新冠疾病和其他情况下升高 ， 如严重的CAR-T介导的CRS 。IL-6抑制剂(Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab)建议：没有足够的数据推荐使用或不使用IL-6抑制剂(如sarilumab、siltuximab或tocilizumab)治疗新冠疾病(AIII) 。建议理由：对于新冠疾病患者使用IL-6抑制剂的临床试验尚无数据 。在新冠疾病中使用IL-6抑制的理论基础：IL-6是一种多效性促炎细胞因子 ， 由多种细胞类型产生 ， 包括淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞 。相关的新冠病毒感染可诱导支气管上皮细胞产生剂量依赖性的IL-6 。 当新冠病毒感染患者发生严重的全身炎症反应时 ， IL-6水平的升高可能是一个重要的介质 。新冠疾病相关的全身性炎症和低氧呼吸衰竭与细胞因子释放增加有关 ， 这些细胞因子包括血中IL-6、c -反应蛋白、d -二聚体和铁蛋白（但一般不包括原降钙素）其他免疫调制剂干扰素(α,β)建议：专家小组建议 ， 除非在临床试验中 ， 否则不要使用干扰素治疗新冠疾病(AIII) 。建议理由：综合考虑 ， 当干扰素被用于其他冠状病毒感染(如MERS、SARS)时缺乏益处、治疗新冠疾病缺乏临床试验的结果、以及干扰素的显著毒性 ， 弊端超过潜在的好处 。使用理由：干扰素是一类具有抗病毒特性的细胞因子 ， 由于其体内外抗病毒特性 ， 已被认为是治疗新冠疾病的一种潜在方法 。Janus激酶抑制剂(例如巴雷替尼)建议：专家小组建议不要使用Janus 激酶 (JAK)抑制剂(如巴雷替尼)治疗新冠疾病 ， 除非是在临床试验的情况下(AIII) 。建议理由：目前 ， JAK抑制剂广泛的免疫抑制作用大于潜在的益处 。巴雷替尼是一种口服JAK抑制剂 ， 通过抑制JAK信号转导子和转录激活子(STAT)途径发挥作用 。 巴雷替尼是FDA批准的治疗类风湿性关节炎的药物 ， 可以改善干扰素类疾病的慢性炎症 。新冠疾病的使用原理：巴雷替尼是一种有效的抗炎药 ， 具有抗干扰素相关炎症的活性 。 它也被认为有抗病毒作用 。 相关药物依鲁替尼已被证明可减少流感模型小鼠的肺部炎症 。伴随疾病和药物对新冠病毒感染者某些伴随用药的考虑 。


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