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##肺癌罕见突变需重视，ROMA协作组今启动( 二 )


针对沃利替尼的36例患者（NSCLC患者23例和PSC患者13例）的单臂II期研究中发现 ， 该药物取得了很好的研究数据——总体客观缓解率为47.5% ， 疾病控制率为93.4% 。目前该药物已经递交国内注册 ， 预测很快会获批上市 ， 该药物有望成为国内首个针对c-MET 14外显子跳跃突变治疗获批上市的药物 。另外 ， 2020年3月日本厚生省批准Tepotinib ， 2020年5月FDA批准卡马替尼治疗MET 基因14外显子跳跃突变NSCLC 。相比而言 ， 国产沃利替尼在临床试验中纳入了较多的PSC ， 而且脑转移患者比较较高 ， 但客观缓解率和疾病控制率仍然优于另外两个药物 。
MET扩增是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后最常见的耐药机制 。针对MET扩增的治疗主要采用联合治疗策略 。沃利替尼联合奥希替尼治疗1/2代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者 ， 缓解率达65% 。
c-MET异常肺癌治疗选择主要有两个治疗方向：1）c-MET 14外显子跳跃突变可以采用沃利替尼、Tepotinib、卡马替尼等药物；2）MET扩增可采用沃利替尼等联合1/2代进行治疗 。
■ RET
在肿瘤中 ， 该驱动基因的激活形式有两种形式 ， RET融合和RET突变 。早期针对该靶点主要通过多靶点药物进行治疗 ， 但有效率仅有20%-30% 。可喜的是最近二代药物LOXO-292治疗的客观缓解率达到80% ， 成为了第一个FDA获批的RET抑制药 。另外药物blu-667也达到了50%的有效率 ， 因此精准小分子药物对于该靶点的治疗是有效的 。
■ EGFR 20号外显子插入突变
EGFR 20号外显子插入突变占NSCLC的约2%-3%（东西方差异并不大） ， 且对EGFR-TKI不敏感 ， 除了一个特殊位点 ， 传统的一代二代药物对于该靶点有效率不到10% 。2018年研究发现波奇替尼的有效率为43% ， 但是今年II期研究仅有14.8%的有效率 ， 猜测可能是因为样本的放大稀释了有效率 ， 也可能因为有多种二次突变亚型未被发现研究 。
幸运的是新药TAK-788具有高度选择性 ， 有效率达到了43% ， 并且对于不同的亚型均有效 ， 目前已经获得FDA的快速评审通道 。临床上还没有任何针对该靶点的治疗药物获批上市针对 ， 2019年临床前研究发现大多数单药的治疗效果不佳但是联合单抗C225后的IC50下降了一个数量级 ， 这也启发了我们针对该靶点的治疗可以通过联合治疗策略进行 。
针对一代EGFR-TKI只有A763后插入FQEA一个位点 ， 二代三代的治疗有效率较低 ， 特殊敏感位点待确认 ， 目前三个新药波奇替尼、TAK-788、JNJ-372初步判定有效率较好 。另外在新药不可及的情况下 ， 联合方案（阿法替尼/奥希替尼+C225）是目前临床可及的有效方案 。
■ HER2
HER2在NSCLC中以突变为主 ， 在乳腺癌或胃癌中更多的以扩增为主 。HER2突变占NSCLC约2% 。早期药物研究有效率都不高 ， 阿法替尼等TKI药物治疗有效率低 ， 目前较为推荐的药物T-DM1的有效率达到44% 。
在回归性研究中发现 ， 阿法替尼对于ERBB2不同亚型的疗效不一样 ， 猜测是否新药对不同亚型也有不同的疗效 。通过相关药物空间亲和力模拟研究发现 ， 药物对不同亚型的疗效不同 。另有吡咯替尼治疗HER2外显子20突变NSCLC的II期临床研究发现 ， 吡咯替尼对不同亚型的疗效不同 ， 也验证了该猜测 。因此在之后针对该靶点的研究不仅需要寻找疗效好的新药 ， 还要区分不同的亚型 。另外抗体研究发现新药Ds-8201a在HER2不表达或突变患者中获得了很好的疗效 ， 值得我们的高度期待 。
整个研发过程中 ， 只要确定了驱动基因 ， 最终一定能够得到高度有效的药物 。对于约30%还未找到驱动基因的患者 ， 需要我们发现更多的驱动基因 。凡能发现之 ， 必有人实现之 。
马杰教授：
肺癌罕见突变生物标志物最新研究进展
河南省肿瘤医院马杰教授以《肺癌罕见突变生物标志物最新研究进展》为主题进行了分享 。


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