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『ACE』石正丽新研究：病毒与宿主间有进化军备竞赛 需持续监控蝙蝠( 二 )


病毒感染的第一步是识别细胞受体 ， 这也是必不可少的步骤 。 冠状病毒的进入是由病毒刺突蛋白（Spike ， S）和细胞表面受体之间的特异性相互作用介导 ， 然后病毒与宿主膜之间发生融合 。 冠状病毒刺突蛋白在功能上分为两个亚基：细胞附着亚基（S1）和膜融合亚基（S2） 。 S1区域包含N端结构域（NTD）和C端结构域（CTD）；两者均可用于冠状病毒受体结合（RBD） 。
对于SARS-CoV ， 其S1-CTD作为RBD与细胞的受体即血管紧张素转换酶2（ACE2）结合 。 冷冻电镜和晶体结构分析 ， 确定了SARS病毒的S-RBD与人ACE2之间界面中的一些关键残基 。
根据S蛋白的大小 ， 蝙蝠SARS相关冠状病毒可以分为两个不同的进化枝 。 进化枝1包含病毒具有与SARS病毒大小相同的刺突蛋白 。 而由于5、12或13个氨基酸缺失 ， 属于进化枝2的病毒其刺突蛋白则比SARS病毒的小 。
尽管RBD有所不同 ， 所有进化枝1毒株都可以使用ACE2进入细胞 ， 而进化枝2毒株则由于上述缺失无法直接进入 。 这些结果表明 ， 就基因组相似性和ACE2的使用而言 ， 进化枝1的成员很可能是SARS病毒的直接来源 。
ACE2在功能上分为两个结构域：N末端结构域参与SARS-CoV结合 ， C末端结构域参与心功能的调节 。 先前的结果表明 ， 不同来源的ACE2的C末端结构域相对保守 ， 而N末端结构域在物种间显示出更多的多样性 。 此前已证明SARS病毒可以利用水鼠耳蝠的ACE2和中华菊头蝠的ACE2 。 RBD结合位点中的微小突变 ， 可将ACE2从对SARS-CoV结合不易感转变为易感 。 由于属于进化枝1的所有SARS相关冠状病毒都可从中华菊头蝠体内提取出来 ， 而且也都可以利用ACE2 ， 因此研究者提出问题：中华菊头蝠ACE2中的变异是否可能有导致了蝙蝠SARS相关冠状病毒的多样性 。
研究团队研究了中华菊头蝠ACE2基因的多态性 ， 并通过分子进化分析 ， 蛋白质亲和力测定和病毒感染测定相结合 ， 评估了它们对不同蝙蝠SARS相关冠状病毒刺突蛋白的敏感性和结合亲和力 。
结果表明 ， SARS相关冠状病毒的刺突蛋白多样性可能会受到中华菊头蝠ACE2变体的自然选择压力；在长期共存期间 ， SARSr-CoV刺突蛋白可能会被中华菊头蝠的ACE2选择 ， 以维持自身遗传多样性并适合中华菊头蝠的种群 。
ACE2基因在中华菊头蝠种群中表现出高度多态性
根据蝙蝠SARS相关冠状病毒的流行情况以及样品组织的可用性和质量 ， 研究者使用来自三个省（湖北 ， 广东和云南）的样品进行ACE2扩增 。
除了团队先前测序过的蝙蝠ACE2（分别从湖北 ， 广西和云南收集的样本ID 832、411和3357）和其他蝙蝠ACE2（GenBank登记号ACT66275 ， 这是从香港收集的样本）外 ， 研究者从21只中华菊头蝠蝠个体中获得了ACE2基因序列：湖北有5个 ， 广东有9个 ， 云南有7个 。 这些蝙蝠ACE2序列在其物种内显示98-100％的氨基酸同一性 ， 与人ACE2的显示80-81％的氨基酸同一性 。
这些蝙蝠ACE2在N端区域观察到了主要变化 ， 包括一些先前已确定与SARS病毒的 S-RBD接触的残基 。 根据非同义SNP分析鉴定出8个残基 ， 包括24、27、31、34、35、38.41和42 。 这8个残基的组合产生了8个等位基因 ， 包括RIESEDYK ， LIEFENYQ ， RTESENYQ ， RIKSEDYQ ， QIKSEDYQ ，RMTSEDYQ ， EMKT KDHQ和EIKT EIKTKDHQ ， 分别命名为等位基因1-8 。
除了先前研究（等位基因4、7和8）中的ACE2基因型数据外 ， 研究者在中华菊头蝠种群中还鉴定出5个新的等位基因 。 "等位基因2"在两个省的样本中有发现 ， "等位基因4"在3个省中有发现 ， 而其他等位基因似乎在地理上受到限制 。 总之 ， 在广东发现了3个等位基因（4、6和8） ， 云南发现了4个等位基因（1、2、4和7） ， 在湖北发现了3个等位基因（2、4和5） ， 在广西和香港分别找到了1个等位基因 。 在发现SARS病毒直接祖先的云南一蝙蝠洞中 ， 研究者发现了4个等位基因共存 。


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