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『ACE』石正丽新研究：病毒与宿主间有进化军备竞赛 需持续监控蝙蝠( 三 )


综上所述 ， 这些数据表明ACE2变异体已经在不同地区的中华菊头蝠种群中长期存在 。 与SARS病毒的S-RBD直接接触的位点的取代 ， 表明它们在SARS病毒的进化和传播过程中可能具有重要功能 。
『ACE』石正丽新研究：病毒与宿主间有进化军备竞赛 需持续监控蝙蝠
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中华菊头蝠ACE2变体对SARS相关冠状病毒感染表现出的不同敏感性
为了评估不同的中华菊头蝠ACE2分子是否会影响SARS病毒和蝙蝠SARS相关冠状病毒的进入 ， 研究者在HeLa细胞中瞬时表达了中华菊头蝠的ACE2的变体 ， 并测试了携带不同刺突蛋白的SARS病毒伪型或蝙蝠SARS相关冠状病毒的进入效率 。
4株蝙蝠SARS相关冠状病毒按照S1序列可分为4个基因型 。 简单地说 ， 与SARS病毒的刺突蛋白相比 ， SARS相关病毒RsWIV1的RBD与SARS病毒具有氨基酸高度同一性；RsWIV16是SARS病毒的近亲 ， 在NTD和RBD均表现氨基酸高相似；Rs4231在NTD上与SARS病毒有着高度的氨基酸相似度；而RsSHC014在NTD和RBD区域与SARS病毒均有差异 。
与之前的研究结果类似：所有四株具有相同基因组背景但不同刺突蛋白的蝙蝠SARS相关冠状病毒毒株 ， 都可以利用人类ACE2进行相似水平的复制 。
然而 ， 它们在如何利用中华菊头蝠ACE2方面存在一些差异 。 所有测试病毒都能有效利用等位基因1、2、4、5进入 。 具有相同RBD的RsWIV1和RsWIV16则不能使用来自广东的等位基因6(样本ID 1434) 。 具有相同RBD的Rs4231和RsSHC014不能分别使用来自云南和广东的等位基因7(样本ID 3357)和等位基因8(样本ID 1438) 。 SARS病毒BJ01与WIV1和WIV16的RBD有很高的相似性 ， 能够在假型感染实验中使用与Rs4231和RsSHC014相同的蝙蝠ACE2等位基因 。
这些结果表明 ， 病毒进入细胞都受到刺突RBD和中华菊头蝠ACE2变异体的影响 。
『ACE』石正丽新研究：病毒与宿主间有进化军备竞赛 需持续监控蝙蝠
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蝙蝠ACE2残基突变会影响其与SARS相关冠状病毒RBD的结合亲和力
为进一步了解SARS病毒和SARS相关冠状病毒对ACE2使用能力不同 ， 研究者表达了冠状病毒BJ01、RsWIV1、RsWIV1、RsSHC014的RBD ， 和3个中华菊头蝠的ACE2 ， 分别是等位基因6(样本1434) ， 等位基因7(样本3357)和等位基因2(样本5720) 。
随后 ， 研究者测试它们之间的亲和力 。 阳性对照为SARS病毒BJ01的RBD与人ACE2 ， 阴性对照为SARS病毒RsWIV1的RBD与人DPP4 。 实时分析表明 ， 基于平衡解离常数KD ， 不同RBD与ACE2的结合亲和力不同 。
与病毒感染实验结果一致 ， 发现1434ACE2(等位基因6)与RsSHC014和BJ01结合 ， 而与RsWIV1的RBD不结合；研究还发现3357ACE2(等位基因7)与RsWIV1结合 ， 但不与RsSHC014和BJ01的RBD结合；5720ACE2(等位基因2)被发现能结合所有测试的RBD 。 所有被测试的RBD都与人类或蝙蝠ACE2具有很高的结合亲和力 。 然而 ， 与两种蝙蝠SARS相关冠状病毒的RBD相比 ， 它对中华菊头蝠ACE2的结合亲和力较低 。
这些结果表明 ， 刺突RBD与ACE2的结合亲和力影响病毒的感染能力 。
『ACE』石正丽新研究：病毒与宿主间有进化军备竞赛 需持续监控蝙蝠
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SARS相关冠状病毒RBDs与中华菊头蝠ACE2s相互作用的结构模型
4个蝙蝠SARS相关冠状病毒的刺突蛋白大小相同 ， 与SARS-CoV的氨基酸同源性超过90% ， 表明这些蛋白具有228个相似的结构 。 在本研究中 ， 他们使用中华菊头蝠ACE23357（等位基因7)构建了蝙蝠SARS相关冠状病毒RsSHC014RBD的结构复杂模型 ， 并用中华菊头蝠ACE21434(等位基因6)构建了蝙蝠SARS相关冠状病毒RsWIV1RBD的结构复杂模型 。


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