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|专访合全药业傅小勇博士：未来已来，绿色化学正在改变我们( 二 )


过去几年中 ， 合全药业持续加大在酶催化方面的投入 。 2019年 ， 金山基地的500L酶发酵罐投入使用 。 分别位于上海外高桥科创中心、金山基地的总面积约600平方米、300平方米的2个酶定向进化实验中心也即将投入运营 。 合全的酶定向进化数据库 ， 酶种类已经超过一千种 。 短短数年间 ， 合全药业完成了从早期的被动选酶 ， 到现在主动改造、定向进化酶 ， 以及生产酶的探索和飞跃 ， 可以为合作伙伴提供全方位的酶催化服务 。
“酶催化可以将很多传统的、不环保的工艺变成高效的、环保的工艺 。 未来 ， 预计会有越来越多的反应有望采用酶催化技术 ， 这将大大降低规模化生产的成本 ， 并提高效率 。 ”傅小勇博士说 。
|专访合全药业傅小勇博士：未来已来，绿色化学正在改变我们
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▲金山基地500L发酵罐
“微积分”在规模化生产中的妙用
当我们从分子的视角观察一个化学反应 ， 可以简单理解为是一个分子与另一个分子碰撞的过程 。 只有正确的分子间充分的接触 ， 反应才可能进行得完全 。 设想一下 ， 当溶剂中只有这两个底物分子 ， 那么它们之间的碰撞就是有效的 。 当反应规模达到100个分子时 ， 就会产生很多无效碰撞 。 随着规模越来越大 ， 一个反应想进行得完全就越来越难 。
“对于新药的规模化生产而言 ， ‘规模’本身就是一个巨大的挑战” 。 傅小勇博士说 。
传统的规模化生产都是批次反应 ， 而现今“连续化生产（Continuous Manufacturing）”这种新型生产工艺正在迅速崛起 ， 正在制药领域大显身手 ， 撬动行业向高效和环保升级 。 合全药业2014年开始布局连续化生产技术领域 ， 是中国少数掌握连续化生产技术的CDMO平台企业 。
|专访合全药业傅小勇博士：未来已来，绿色化学正在改变我们
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▲近日 ， 合全药业与礼来公司联合在美国化学会（ACS）刊物《有机工艺研发》杂志上发布了关于连续化工艺生产药物的学术文章 。
什么是连续化生产呢？我们可以联想一下“微积分”的概念 ， 简单的理解连续化生产 ， 就是将一个巨大的反应切割成一个个很小的反应 ， 然后 ， 将多步反应按时间排序 ， 在一个密闭的连续化反应装置内持续进行 。 连续化生产以模块化的微反应器 ， 来代替传统的大容量反应釜 。
连续化生产的反应器可以像乐高积木一样 ， 自由、灵活的根据整个分子合成的工艺路线进行组装 。 摆脱了传统意义上 ， 一个生产项目万事俱备 ， “只等合适的反应釜”的窘境 。 对于与时间赛跑的新药开发而言 ， 很多项目可以随时开展 ， 节约了项目等待的时间 。
对于连续化生产的优势 ， 傅小勇博士娓娓道来：“过去 ， 如果一个路线中有不稳定中间体 ， 或者放大后安全系数低 ， 那么这个路线可能就放弃了 ， 工艺开发时可能需要‘绕远’ ， 通过更多步骤来完成替代反应 。 连续化生产的微反应器解决了这样的问题 。 ”
微反应器与批次生产所用的反应釜相比 ， 体积要小上百倍甚至上千倍 ， 反应参数更容易控制 ， 能够承受更剧烈的反应条件 ， 过程更安全 ， 也更加绿色环保 。 如光化学和电化学等剧烈反应 ， 以及一些如臭氧反应等涉及到高能量的反应 ， 用连续化生产技术则变成了一个个小规模的 ， 完全可控的微型反应 ， 极大地减少了工艺安全风险 ， 变不可能为可能 。 而且 ， 连续化的工艺 ， 单一反应的规模小、更容易在短时间内将一个反应进行得充分 ， 使得不稳定的中间体可以及时转移到下一步骤 ， 大大减少了副反应的发生 ， 提高了生产的效率 ， 避免了浪费的同时 ， 就节约了成本 。
“我们一直通过技术的革新 ， 尝试用更短的时间和更低的成本 ， 为合作伙伴提供优质的原料药 。 这些分子也许正在进行临床 ， 也许已经商业化 。 我们相信 ， 通过我们的努力 ， 不仅仅是我们的客户 ， 最终患者也能够从这些颠覆性的技术变革中获益 。 ”傅小勇博士表示 。


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