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医麦客|利用CRISPR技术原位表达外源TCR，这款T细胞疗法具有多重优势丨医麦黑科技


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2020年6月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--在多年的发展史中 ， 非工程化的T细胞过继转移疗法（例如供体淋巴细胞输注）以卓越的安全性和有希望的疗效给一些疾病带来了新的治疗选择 ， 但是其限制因素也很明显 ， 就是很难匹配到合适的供体 。
为了解决这个问题 ， 科研人员开发了工程化的T细胞疗法（例如CAR-T细胞） ， 从患者自身的免疫细胞出发 ， 不再需要寻找合适的供体 ， 但是同样的 ， 这些工程化T细胞疗法的制造问题和随后的毒副作用管理限制了其发展 。
目前CAR-T产品已经证实了CAR-T细胞对于血液系统恶性肿瘤的潜力 ， 但是在实体瘤领域 ， CAR-T疗法还存在一定的挑战 。 在治疗实体瘤方面方面 ， 被普遍认为的是TCR疗法可能比CAR疗法更具优势 。
医麦客|利用CRISPR技术原位表达外源TCR，这款T细胞疗法具有多重优势丨医麦黑科技
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TCR-T疗法以及一些工程问题
而相比于CAR-T细胞疗法 ， TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造 ， 然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法 ， 但这两种疗法识别抗原的机制截然不同 。 医麦客|利用CRISPR技术原位表达外源TCR，这款T细胞疗法具有多重优势丨医麦黑科技
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▲ TCR-T与CAR-T细胞疗法（图片来源：Kite）目前 ， 两款上市的CAR-T产品都只靶向癌细胞表面的一种蛋白质（CD19） ， 只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原 ， 这样的作用方式更直接 ， 不需要抗原呈递的过程 。 但同时 ， 这也决定了CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液肿瘤；不能有效浸润到肿瘤内部 ， 是导致目前实体瘤上疗效不佳的原因之一 。 此外 ， CAR-T引入的则是一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体 ， 已知有可能导致严重的副作用(如细胞因子风暴) 。 TCR-T引入的是T细胞抗原受体(TCR) ， 通过提高TCR的活性 ， 来增强对癌细胞的杀伤力 。 TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原 ， 还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原 ， 这使其在治疗实体瘤方面具有优势 。 此外 ， TCR还能靶向源自突变的肿瘤新生抗原 ， 肿瘤新生抗原对肿瘤本身具有非常特异性的优势 ， 减轻了脱靶识别的危险 。 医麦客|利用CRISPR技术原位表达外源TCR，这款T细胞疗法具有多重优势丨医麦黑科技
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TCR-T
免疫细胞疗法
尽管TCR-T疗法具有巨大的潜力和优势 ， 但是TCR工程改造存在一定的问题 。 常规来说 ， T细胞通过病毒转导来装备TCR ， 而这种传统的工程方式会带来一些问题 。 首先 ， T细胞内源性的TCR仍然存在 ， 抑制了表面表达和产生错配假体TCR ， 导致转基因TCR功能的下降 ， 有可能导致自身反应或/和移植物抗宿主病（GVHD） 。 幸运的是 ， 迄今为止 ， 尚未在任何临床环境中观察到该不良事件 。 但是在行业内已经存在较为普遍的共识 ， 需要更谨慎小心的处理 。 其次 ， 病毒转导会导致转基因随机整合 ， 非病毒转导例如“睡美人” 转座系统也会存在至少半随机基因整合 ， 带来安全性问题 。 这也使得需要外源性基因启动子来保证未知基因位点的转基因表达 。 相比于非工程化的T细胞在抗原接触后TCR会下调 ， TCR转染的T细胞几乎没有下调 ， 说明工程转基因调控可能源于外源启动子驱动转基因TCR表达 。 面对这些问题 ， 德国的一个研究团队提出转基因TCR靶向插入的新策略 。 该团队新发表的论文 Orthotopic T-Cell Receptor Replacement—An “Enabler” for TCR-Based Therapies 中 ， 提出利用成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR-Cas9 ， 将转基因TCR直接替换原位T细胞受体（Orthotopic T-Cell Receptor ， OTR） ， 就可以解决以上所有问题 。


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