医麦客|利用CRISPR技术原位表达外源TCR，这款T细胞疗法具有多重优势丨医麦黑科技( 二 )
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【医麦客|利用CRISPR技术原位表达外源TCR，这款T细胞疗法具有多重优势丨医麦黑科技】
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OTR-T疗法的可行性
抗原特异性T细胞疗法在多年的临床中证实了其治疗价值 ， 随着CRISPR-Cas9等基因编辑工具的出现 ， 为开发更多的细胞疗法带来了可能 。 在该研究中 ， 研究人员设计的同源性定向修复(HDR)方案是：利用CRISPR/CRISPR-Cas9将完整的αβTCR整合到T细胞受体α恒定(TRAC)基因位点 ， 同时编辑T细胞受体β恒定(TRBC)基因位点 ， 非同源末端连接导致内源TCRβ链的敲除；2A元件的切割导致转基因TCR链在细胞内的表达、内源性TCR的缺失 。 因此细胞表面仅表达了转基因的αβTCR 。
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▲ 同源性定向修复(HDR)方案（图片来源：mdpi）
论文中 ， 研究人员表示TCR靶向插入不仅仅只是将抗原受体插入到所需的基因位点 ， 而且可以对转基因拷贝和表达水平进行严格的控制 ， 转基因拷贝数是一个关键的安全参数 ， TCR表达水平对T细胞功能有显著影响 。
相比利用病毒转导的TCR/CAR-T疗法 ， 利用OTR方法工程化的T细胞的TCR/CAR表达更加明确 ， 且OTR方法能够预测细胞产品的潜力 。
总而言之 ， OTR-T细胞比传统的TCR-T细胞更为安全 ， 且拥有预测疗效的潜力；此外OTR还能使工程化的T细胞产品更加精简 ， 拥有更直接的生产过程 。
但是仍然存在一定的顾虑 ， OTR方法发生在一个TCR基因座两个等位基因上 ， 双等位基因的插入是否会有脱靶的可能、等位基因特异性TCR如何进行调控 ， 当然还有更多的挑战 ， 而这在接下里的进一步研究中都亟待解决 。
此外 ， 研究人员还将OTR-T细胞疗法与多种基于T细胞的免疫疗法（免疫点检查抑制剂、非工程化T细胞疗法、CAR/TCR-T细胞疗法）进行了对比 ， 详细分析了OTR-T细胞疗法的优势与挑战 。 （如下图）
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▲ 绿色（有利）黄色（中等）红色（不利）灰色（未知）（图片来源：mdpi ）
鉴于其新颖性 ， OTR-T细胞目前还有许多未知 ， 临床知识也是有限的 ， 但是从研究中我们可以初步得出OTR-T细胞有潜力和优势成为免疫细胞疗法的新策略 。
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结语
以高度精确的方式将转基因定位在任何所需要的基因座中的能力 ， 开辟了许多可能性 。 新颖的基因组工程工具（例如CRISPR / Cas9）使研究人员能够以有针对性和精确的方式设计T细胞 。
而细胞治疗策略的每一次进步都是为实现患者能够获得临床受益的可能 ， 聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域 ， 2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕 ， 相约2020年7月19-21日！
责任编辑：钟梦月
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