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医学界肿瘤频道|这些胰腺癌患者，一线铂类化疗获益更大！( 二 )


02同源重组基因突变胰腺癌 ， 一线铂类化疗获益更大近日 ， 一项来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究发现 ， 对于携带同源重组基因突变的晚期胰腺癌患者 ， 其一线铂类化疗获益更加明显 。 该研究为胰腺癌患者的优化治疗提供了更加精细的分层 。 研究发表在Clinical Cancer Research 。 医学界肿瘤频道|这些胰腺癌患者，一线铂类化疗获益更大！
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同源重组（HomologousRecombination ， HR）是指发生在非姐妹染色单体之间或同一染色体上含有同源序列的DNA分子之间或分子之内的重新组合 。 HR可使受损的染色体通过与另一条未受损染色体的相同DNA进行自身的修复 。 HR蛋白突变（HRm）如BRCA1、BRCA2基因突变会导致同源重组缺陷（HRD） ， 从而破坏基因组完整性 。 研究者对胰腺导管腺癌（PDAC）患者基因测序及生存数据进行回顾性分析 ， 评估HR状态以及HRD基因特征对肿瘤治疗效果的预测作用 ， 从而进一步优化治疗选择 。 研究纳入2013年10月至2019年7月进行治疗的262例晚期PDAC患者 ， 所有患者均具有生殖系、体细胞基因检测数据 。 中位年龄64岁（IQR：56-73） ， IV期患者230例（88%） ， 61%的患者一线使用铂类药物治疗 。 研究者对常见的同源重组基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、FANCC、NBN、RAD50、RAD51、RAD51C、RTEL1）突变HRm状态进行分组对比：生殖系/体细胞突变 ， 核心突变（BRCAs、PALB2）/非核心突变 ， 单等位/双等位突变 。 在262例患者中 ， 50例（19%）具有HRm（15%生殖系和4%体细胞） 。 由于在基因组不稳定性和预后方面无显著差异 ， 对两组一起进行分析 。 患者总体中位随访21.9个月（95%CI：1.4-57.0） 。 中位总生存（OS）为15.5个月（95%CI：14.6-19） ， 中位无进展生存（PFS）为7个月（95%CI：6.1-8.1） 。 一线（1L）使用铂类治疗的患者中 ， HRD的患者相比无HRD患者的PFS有所改善（HR：0.44 ， 95%CI：0.29-0.67 ， P<0.01） ， 而在非铂类治疗的患者中未能观察到此现象 。
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HRD患者接受一线铂类治疗获益最为明显多因素分析显示 ， 无论一线治疗如何 ， HRD患者的OS均有所改善 ， 但大多数患者在治疗过程中都接受了铂类治疗 。 双等位突变（11%）及核心突变（12%）患者具有更高的基因不稳定性 ， 相比于非铂类治疗 ， 一线采用铂类进行治疗PFS显著延长 。 该研究结果表明 ， PDAC患者中 ， HRm提示患者同源重组缺失 ， 但这部分患者对于一线铂类治疗却有着相对更好的预后 。 同时 ， 携带双等位突变及核心突变的患者更能从铂类治疗中获益 。 参考文献：Park W, Chen J, Chou JF, et al: Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection. Clin Cancer Res, 202003EGFR突变NSCLC ， 奥希替尼联合MEK或ERK抑制剂可延缓耐药伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼治疗反应良好 ， 但也有部分患者会发生原发耐药 。 一项发表于Cancer上的基础研究探索了MEK或ERK抑制剂联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC的可行性 ， 结果发现 ， 奥希替尼联合MEK或ERK抑制剂能够增强EGFR突变NSCLC的细胞凋亡 ， 延缓耐药的发生 ， 具有一定的临床提示作用 。 研究者在体外构建了细胞系 ， 通过细胞数目的改变观察药物对细胞生存的影响；通过流式细胞术检测annexin V阳性细胞来观察细胞凋亡；通过Western Blot方法检测下游信号通路的激活；此外还在体内及裸鼠移植瘤模型 ， 观察药物联合的作用 。 奥希替尼联合MEK或ERK抑制剂可协同降低细胞存活率 ， 并增强EGFR突变NSCLC细胞的诱导凋亡能力 ， 但不增强EGFR野生型NSCLC细胞的凋亡 。


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