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肿瘤|赵伟团队阐明脂质氧化还原稳态在固有免疫启动中的关键作用


作者丨小柯
北京时间2020年6月15日晚23时 ， 《自然—免疫学》在线发表了山东大学团队的最新研究成果 ， 研究人员阐明了谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase, GPX4)维持的脂质氧化还原稳态在cGAS-STING介导的固有免疫启动中的关键作用 ， 揭示了病毒感染过程中脂质过氧化与DNA识别通路间的相互作用 。
cGAS-STING通路是机体关键的DNA识别通路 ， 可识别病毒复制过程中产生的病毒DNA、肿瘤细胞的染色体不稳定性导致泄漏至胞浆中的自身DNA ， 继而激活固有免疫、并调控后续的适应性免疫反应 。
随着越来越多的研究表明STING活化失衡与多种疾病的发生密切相关；深入揭示STING活化机制 ， 并在此基础上进行药物研发 ， 对于相关疾病的防治具有重要意义 。
【肿瘤|赵伟团队阐明脂质氧化还原稳态在固有免疫启动中的关键作用】
氧化还原稳态是机体对病毒感染及肿瘤等不同应激反应的一种生理校正反应 ， 在生命活动中发挥重要作用 。
然而 ， 氧化还原稳态与DNA识别信号通路的相互作用 ， 特别是脂质氧化还原稳态在cGAS-STING介导的固有免疫启动中的作用 ， 并不清楚 。
GPX4是调控脂质过氧化的关键酶 ， 主要氧化底物是位于生物膜上的磷脂氢过氧化物 。
该研究发现GPX4维持的脂质氧化还原稳态是STING激活的必需因素 。 脂质过氧化可特异性抑制cGAS-STING信号通路 。
GPX4缺陷抑制DNA病毒HSV-1感染诱导的I型干扰素表达和抗病毒免疫反应 。
机制上 ， 脂质过氧化代谢产物4-HNE可促进STING发生第88位半胱氨酸(C88)发生羰基化修饰 ， 进而抑制STING棕榈酰化和由内质网向高尔基体的转位 。

肿瘤|赵伟团队阐明脂质氧化还原稳态在固有免疫启动中的关键作用
本文插图

病毒感染导致胞内脂质过氧化水平升高 ， 产生4-HNE等脂质过氧化代谢产物 ， 促进STING羰基化、抑制STING活化；GPX4缺陷可进一步促进4-HNE产生、抑制STING介导的固有免疫活化 。

肿瘤|赵伟团队阐明脂质氧化还原稳态在固有免疫启动中的关键作用
本文插图

该研究提出了一种新的STING激活机制 ， 深化了对DNA识别通路及固有免疫激活的认知 。
同时 ， 提供了一种通过调控GPX4活性和脂质过氧化来调节STING激活的新策略 ， 为STING活化失衡相关疾病的防治提供了新的靶标 。
相关论文信息：
DOI：10.1038/s41590-020-0699-0


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