医学界风湿频道|10岁开始“怪病缠身”，22岁那年我差点“失明”！真凶竟是……( 二 )

(2）自身免疫性疾病：患者ANA、ANCA等自身抗体均阴性，基本排除自身抗体阳性的自身免疫性疾病；
(3）血管炎：可以有多系统累及，可以检测不到自身抗体。尤其白塞病，但患者缺乏白塞病典型表现，暂不考虑。
(4）IgG4相关性疾病：患者虽有轻度的IgG4升高，但发病年龄、病程、症状都不典型，不首先考虑IgG4相关性疾病。 (5）其他：包括Whipple病以及少见的像周期发热性疾病等自身炎症性疾病。 Whipple病可以有发热、头痛、视神经病变、关节炎等症状，但结合患者的病程及缺乏肠道表现，症状不典型，暂不考虑。而该患者恰是儿童期起病，反复间断低热，需要考虑自身炎症性疾病。 03.排除一切不可能，基因测序来“揭秘”
自身炎症性疾病是一组罕见的遗传性疾病，可以进一步做基因检测以明确。经全外显子测序小A的NLRP3基因存在新发的点突变， 1049位碱基胞嘧啶C突变为胸腺嘧啶T ，从而使蛋白质氨基酸序列第350位的氨基酸从苏氨酸变为甲硫氨酸（图3）。

本文插图

图3. 基因测序结果NLRP3是Cryopyrin相关周期综合征（CAPS）的相关致病基因，患者的突变位点也是该病的好发突变位点。 NLRP3基因编码的蛋白可称为Cryopyrin ，是一种炎症小体，基因突变使得炎症小体容易被激活，导致过多IL-1β释放，出现一系列临床症状。 CAPS是一种罕见的自身炎症性疾病。自身炎症性疾病是近几年被逐渐认识的一组少见的遗传性周期性疾病，是由于基因突变使编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症反应。之所以叫做自身炎症性疾病，是因为它不存在自身抗体，而是以炎症因子升高为特征，区别于自身免疫性疾病。 CAPS包括临床上相互重叠的三种疾病：家族性冷自身炎症综合征（FCAS）、Muckle-Wells综合征（MWS）、新生儿起病多系统炎症性疾病（NOMID）/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（CINCA），均为常染色体显性遗传。这三种疾病临床表现相互重叠又各有特征，时常难以彻底区分。

家族性冷自身炎症综合征（FCAS），临床表现最轻，婴儿期起病，从寒冷暴露到发作数分钟到10小时不等，通常24小时内缓解，临床表现有发热、皮疹、结膜炎，可有头痛、肌痛，没有耳聋。

Muckle-Wells综合征（MWS）主要有三联征：（1）间断发热、头痛、荨麻疹、关节痛；（2）迟发性感音性耳聋；（3）三分之一的患者可以出现肾脏淀粉样变。起病年龄变化大，可由寒冷、热、劳累、饥饿诱发，症状可持续12-36小时。 Muckle-Wells综合征比较特征性的是可累及肌肉骨骼系统，比如弓形足、杵状指。发热期急性反应物升高。

新生儿起病多系统炎症性疾病（NOMID），又叫慢性婴儿神经皮肤关节综合征（CINCA），临床表现最重，新生儿期皮肤病变，慢性无菌性脑膜炎，反复发热伴关节症状，典型特征有前额突出、鞍鼻等特殊面容，可有颅压增高，视盘水肿，智力发育延迟、高频听力丧失。

我们这例患者10岁起病，有杵状指，迟发性感音性耳聋，没有特殊面容和智力障碍，最后诊断为Muckle-Wells综合征。结合小A的临床表现、辅助检查，经基因测序证实，身缠他多年的怪病最终得到了诊断：Cryopyrin相关周期综合征（CAPS），根据他的症状，倾向于诊断为Muckle-Wells综合征（MWS）。该病的治疗主要以拮抗IL-1为主。因国内目前暂时还没有抗IL-1药物上市，小A在住院期间已停用甘露醇，应用激素能控制症状。出院后在密切随访的过程中，尝试将激素逐渐减量，每天4片激素可以较稳定地控制症状。案例启示
小A能得到最终诊断，很关键的是在询问病史中注意到其长达12年反复发作—缓解并伴有皮疹、关节炎的周期性发热，体格检查中还发现了杵状指、皮肤角化过度等特殊体征。提示我们面对每一个病例，通过详细病史采集与体格检查真实还原疾病全貌非常重要，尤其对疑难病例，不能忽视病史询问中的各个要素，不能疏漏全身体格检查中的每个细节。