胆固醇|终于找到了，降胆固醇的理想药物！新药也许会发挥长效作用，快看看
作者：NEJM医学前沿
如果你正在服用降胆固醇药 ， 那么药名十有八九含有“他汀”二字 。 例如 ， 洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀......它们都属于同一个家族——他汀类药物 。
尽管他汀类药物是世界上使用最广泛的处方药之一 ， 但它们的降胆固醇效果对部分人来说并不那么令人满意 。
【胆固醇|终于找到了，降胆固醇的理想药物！新药也许会发挥长效作用，快看看】曾有研究者调查了 16 万名他汀类药物使用者的情况 ， 结果发现：半数患者在服药 2 年后降胆固醇效果不佳 ， 有些患者即使服用最大可耐受剂量 ， 也无法将 LDL（低密度脂蛋白）胆固醇降到正常水平 。
不仅如此 ， 他汀类药物的严重不良反应也屡见不鲜 ， 譬如肌肉和肝脏的不良反应、糖尿病的风险以及与其他药物的相互作用 。
因此 ， 为高胆固醇患者开发安全、有效的新药一直是近年来的研发热点 。 其中备受瞩目的 ， 是一类被称为“PCSK9 抑制剂”的药物 。
最近 ， 国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表了一种新型 PCSK9 抑制剂“inclisiran”的临床试验结果 。
作为小干扰 RNA 药物 ， 它的降胆固醇原理何在？效果是否令人满意呢？
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一、釜底抽薪：inclisiran 的降胆固醇原理
PCSK9 是一种主要由肝脏分泌的蛋白酶 ， 全称为前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 。
所谓蛋白酶 ， 就是一把“剪碎”蛋白质的剪刀 ， 而 PCSK9 的功能是把一种名叫“LDL 受体”的蛋白质剪碎 。
这一“剪”可不得了 ， 会导致血液中“坏”胆固醇——LDL 胆固醇水平升高 。
其中原理在于 ， LDL 受体就好像是“搬运工” ， 将血液中的 LDL 胆固醇“搬运”至细胞内 ， 从而降低血液中 LDL 胆固醇水平 。
可是 ， 在 PCSK9 的大肆破坏之下 ， 搬运工数量减少 ， 血液中的 LDL 胆固醇就会失去控制 。
而抑制剂的目标就是要降低血液中 PCSK9 的含量 ， 尽快把 LDL 胆固醇从血液中搬运到细胞内 ， 最终发挥降胆固醇作用 。
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不过 ， 已被美国食药监局（FDA）批准使用的几款 PCSK9 抑制剂都有共同的弊端 ， 那就是它们的疗效持续时间较短 ， 患者每月需注射 1~2 次来维持疗效 。
这是因为它们的作用就如同“扬汤止沸”——虽然药物能消除部分 PCSK9 ， 但是人体也会不断分泌新的 PCSK9 ， 导致用药过程变成了不可停歇的持久战 。
既然如此 ， 我们为何不想一种“釜底抽薪”的办法 ， 直接把分泌 PCSK9 的“水龙头”关掉？这样一来就能解决频繁皮下注射的问题 。
好消息是 ， 研究者们找到了一种新型 PCSK9 抑制剂——小干扰 RNA（siRNA） ， 它可以发挥长效降胆固醇作用 。
这种小干扰 RNA 的治疗原理是 ， 通过向人体注射微小 RNA 片段 ， 专门抑制那些负责编码 PCSK9 蛋白质的 mRNA 的表达 ， 从而直接阻止 PCSK9 合成 。
打一个简单比方：编码 PCSK9 的 mRNA 就好像是一份乐谱 ， 演奏者能够根据乐谱弹奏出一段动听的音乐 ， 而这段音乐就是 PCSK9 蛋白质分子 。
小干扰 RNA 分子能够找到细胞内的“橡皮” ， 擦去乐谱 ， 所以音乐当然就演奏不出来了 ， 最终使得血液中 PCSK9 水平降低 ， 发挥降胆固醇功效 。
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二、3000 余人临床试验 ， 疗效到底如何？
当下 ， RNA 治疗在遗传性疾病、癌症等疾病领域都颇为热门 ， 而被用来降胆固醇还是头一次 。
为了进一步验证 inclisiran 的疗效 ， 研究者们针对 3000 余名高胆固醇心血管病患者展开了 3 期临床试验 。
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