知识分子|不睡觉为何会死掉？睡眠、死亡与肠道之间的神秘联系
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撰文 | 刘莹莹
【知识分子|不睡觉为何会死掉？睡眠、死亡与肠道之间的神秘联系】 责编 | 杨枭
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长期以来 ， 科学家们一直在研究睡眠 。 睡眠似乎是生命的基础 ， 但在许多方面仍是一个神秘的现象 。 早在1989年 ， 美国芝加哥研究人员对大鼠进行的一项研究表明 ， 完全缺乏睡眠会导致死亡 [1] 。 然而 ， 尽管经过了几十年的研究 ， 有关睡眠剥夺的核心问题仍然没有解决 ， 为什么动物不睡觉就会死呢？
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2020年6月4日 ， 美国哈佛医学院的神经科学家们在 Cell 杂志上发表了一项研究 ， 发现不睡觉会使果蝇肠道内活性氧累积 ， 导致果蝇死亡 ， 而中和这些活性氧后 ， 果蝇就算不睡觉也能存活 。
这项新的研究结果颠覆了人们的固有认知 。 关于不睡觉就会导致死亡 ， 人们的研究主要集中在大脑上 ， 之前更多的研究认为睡眠不足更多的是影响神经系统的功能 。 这项研究却发现睡觉不足会通过肠道中活性氧的累积来导致死亡 ， 而且这种死亡可以通过中和活性氧得到避免 。
不睡觉的果蝇肠道内活性氧累积
研究者选择果蝇作为研究睡眠的模式动物 ， 因为果蝇和哺乳动物的睡眠特点类似 。
首先 ， 研究人员获得了经过基因改造的果蝇 ， 使神经元表达温敏蛋白 。 将果蝇置于29°C 的环境中 ， 蛋白被激活 ， 果蝇不能睡觉 。 置于21°C 环境下的果蝇 ， 蛋白不启动活性 ， 故能正常睡觉 ， 作为对照组 。 研究人员发现 ， 果蝇不睡觉10天左右死亡率会上升 ， 并且在20天内全部死亡 。 那么 ， 果蝇死亡之前 ， 身体内发生了什么致命的变化吗？由于不睡觉的果蝇是在第10天死亡率增加的 ， 所以在这前几天的时间 ， 研究者对不睡觉的果蝇进行了解剖 ， 发现与对照组的果蝇相比 ， 它们的组织都没有受到伤害 ， 但有一处非常明显的例外 ， 肠道里充满了活性氧（reactive oxygen species ， ROS） ， 且不睡觉持续的时间越长 ， 活性氧累积得就越多 。
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活性氧是带有一个多余电子的氧原子的分子 。 生物体在正常的呼吸、代谢和免疫防御过程中可以产生活性氧 ， 但如果活性氧没有被抗氧化酶清除 ， 它们就会变得极其危险 ， 因为活性氧携带的不平衡的氧会剥离DNA、蛋白质和脂类中的电子 ， 造成氧化损伤 ， 如活性氧可能会使DNA发生断裂、突变以及对热稳定性改变等 ， 从而严重影响了遗传信息的正常转录、翻译过程；还会导致蛋白质肽链断裂；此外 ， 对生物膜的损伤 ， 使膜的完整性被破坏、影响膜的功能与抗原特异性 ， 导致广泛性损伤和病变 。 所以 ， 活性氧过度的累积对细胞是致命的损伤 。
发现这种现象后 ， 研究者采用另一种更传统的方法让野生型的果蝇不睡觉：每两秒摇动装有果蝇的试管 ， 然后检查活性氧的水平是否与睡眠缺失的程度相关 。 与上述相似 ， 持续不睡觉的果蝇肠道中 ， 活性氧逐渐累积 。之后 ， 研究者又选择小鼠作为第二种睡眠的模式动物 ， 验证这一发现是否能推广到哺乳动物身上 。 他们将小鼠关在一个装有旋转杆的笼子里 ， 旋转杆可以轻轻地推动小鼠移动 ， 让它们连续5天不睡觉 。 不睡觉的小鼠在小肠和大肠内的活性氧水平升高 ， 但在其他器官中没有 ， 这一发现与在果蝇上的观察结果惊人地一致 。
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活性氧累积导致细胞损伤和果蝇死亡
接下来就有一个疑问 ， 活性氧和死亡的因果关系是怎样的呢？到底是积聚的活性氧导致果蝇的死亡？还是死亡导致了活性氧的累积 ， 活性氧的累积只是死亡的次级结果？ 研究者发现 ， 果蝇不睡觉一周后 ， 其肠道活性氧激增 ， 在不睡觉第10天时 ， 肠道里的活性氧水平达到高峰 ， 这是细胞处于危机状态的信号 。 另外 ， 研究者还发现其他氧化应激标志物 ， 如DNA 损伤、应激颗粒、溶酶体以及细胞凋亡和坏死 ， 在不睡觉的10 天后才会升高 。
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