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药明康德|赛诺菲研发改革进展如何？来看看6个月的“成绩单”


▎药明康德内容团队编辑
去年 ， 赛诺菲新任首席执行官Paul Hudson先生上任之后 ， 宣布将对赛诺菲的研发构架和研发方向做出大刀阔斧的改革 。 在去年12月10日举行的投资者活动上 ， Hudson先生宣布赛诺菲将集中资源对6大重点项目进行开发 ， 并且将研发重心转向肿瘤学 ， 免疫学和罕见病 。 如今距离这一研发转型计划的宣布已经过去6个月了 ， 赛诺菲公司在新的研发方向上有什么进展？在COVID-19席卷全球的时候 ， 赛诺菲新冠病毒疫苗开发的进展如何？今日赛诺菲公司举办的线上研发日活动（R&D day）中 ， Hudson先生 ， 赛诺菲研发全球负责人John Reed博士等公司高管介绍了该公司最新的研发策略和管线动态 。
Hudson先生表示 ， 赛诺菲的研发理念基于三大驱动因素：扩展药物发现的技术平台 ， 深耕疾病的信号通路 ， 不懈地以患者为中心 。 下面我们来看一看该公司这三个驱动因素带来了哪些进展 。
扩展药物发现的技术平台
目前 ， 人体的蛋白组中仍然有85%的蛋白无法用传统方法靶向 ， 这意味着要靶向这些“不可成药”的靶点 ， 需要多种新的技术平台 。 驱动赛诺菲公司研发的重要因素之一是扩展能够用于靶向这些困难靶点的技术平台 。 在研发日上重点介绍的技术平台包括多特异性抗体平台 ， 纳米抗体平台 ， 和该公司斥资2.5亿美元收购的Synthorx公司的合成生物学平台 。
多特异性抗体平台
在多特异性抗体方面 ， 赛诺菲高管介绍了三特异性T细胞激活平台 。 通常激活T细胞的双特异性T细胞衔接蛋白（T cell engagers）的一端与肿瘤表面的靶点相结合 ， 另一端与T细胞表面的CD3受体相结合 。 这种分子虽然可以激活T细胞 ， 但是在没有同时激活共刺激信号通路的情况下 ， 它们同时会诱发T细胞激活导致的细胞死亡 。 这在一定程度上限制了T细胞的抗癌活性 。
赛诺菲开发的三特异性T细胞衔接蛋白除了与CD3受体结合 ， 还携带了与共刺激受体CD28结合的蛋白域 ， 同时激活CD28信号通路可以促进激活后T细胞的生存以及产生“T细胞记忆” 。
同时 ， CD28还在多种骨髓瘤细胞和血液癌症细胞表面表达 ， 这种三特异性抗体有可能通过靶向肿瘤细胞表面表达的两种不同靶点来改善对肿瘤细胞的靶向作用 。
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▲赛诺菲公司的三特异性T细胞激活技术平台（图片来源：参考资料[1]）
基于这一技术平台开发的SAR442257是一款靶向CD38的三特异性抗体 。 它在体外试验中表现出比CD38单克隆抗体高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性 。 这款三特异性抗体已经进入临床试验阶段 ， 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）和非经典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者 。
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▲赛诺菲新一代靶向CD38的三特异性抗体的体外试验结果（图片来源：参考资料[1]）
合成生物学平台通过扩展基因编码产生更多样的蛋白药物
赛诺菲公司收购的Synthorin公司的技术平台通过设计出一双全新的碱基对（X-Y） ， 大幅度扩展了编码氨基酸的密码子（codons）数目 。 利用这一系统 ， 研究人员可以在蛋白中定位引入非天然氨基酸 ， 从而精准改善蛋白药物的性质和功能 。
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▲Synthorin技术平台通过扩展编码氨基酸的密码子 ， 在蛋白中引入非天然氨基酸（图片来源：参考资料[1]）
利用这一平台 ， 赛诺菲开发出精准激活IL-2信号通路的IL-2蛋白 。 IL-2通过与不同的受体相结合 ， 能够介导作用相反的下游反应 。 当它与由βγ链构成IL-2受体结合时 ， 能够激活CD8阳性T效应细胞和天然杀伤细胞（NK） ， 从而促进抗癌免疫反应 。 这也是多家生物医药公司开发IL-2信号通路激动剂的原因 。 然而 ， IL-2与αβγ链构成的受体结合时会导致CD4阳性的调节性T细胞（Treg）的增殖 ， 它可能抑制抗癌免疫反应 ， 而且这一信号通路会引发嗜酸性粒细胞的增殖 ， 导致其它毒副作用 。 这是IL-2信号通路激动剂研发需要克服的重要障碍 。


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