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药明康德|赛诺菲研发改革进展如何？来看看6个月的“成绩单”( 二 )


药明康德|赛诺菲研发改革进展如何？来看看6个月的“成绩单”
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图片来源：参考资料[1]
Synthorin公司的技术平台通过将IL-2蛋白中的特定氨基酸替换成非天然氨基酸 ， 在蛋白的指定位点引入聚乙二醇修饰 。 这些在特定部位引入的聚乙二醇链能够阻碍IL-2与IL-2受体α链的结合 ， 从而特异性促进具有抗癌作用的CD8阳性T细胞和NK细胞的增殖 。 同时它不会促进具有免疫抑制作用的Treg细胞的增殖 ， 以及导致其它副作用的嗜酸性粒细胞反应 。
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▲定点加入聚乙二醇修饰可以改变IL-2蛋白与受体结合的特异性（图片来源：参考资料[1]）
在非人灵长类动物模型中 ， 基于这一平台开发的THOR-707能够在刺激淋巴细胞增殖的同时 ， 不刺激嗜酸性粒细胞数目的增加 。 与之相比 ， 天然IL-2蛋白aldesleukin同时提高了淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的水平 。 目前 ， 这一款在研疗法已经进入人体临床试验 ， 初步结果显示它具有良好的安全性 ， 并且展示出积极的生物标志物数据 。 赛诺菲认为 ， 这款在研疗法可能成为“best-in-class”的IL-2信号通路特异性激动剂 。
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▲THOR-707能够在提高淋巴细胞数目的同时不增加嗜酸性粒细胞的水平（图片来源：参考资料[1]）
除了改造IL-2以外 ， Synthorx的技术平台还可以用于改良多种临床期在研疗法的特性 。
深耕疾病信号通路
赛诺菲公司在免疫学和单基因疾病（monogenic disorders）方面已经有丰富的经验 。 在研发日活动中 ， 该公司的高管表示 ， 通过加深对与这些疾病相关的信号通路的理解 ， 研究人员能够不断扩展在研疗法的适用范围 ， 其中一个范例就是该公司的葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂venglustat 。 这款能够穿越血脑屏障的口服GCS抑制剂 ， 在治疗多种由于糖鞘脂（GSL）代谢途径中代谢酶出现基因突变而导致的溶酶体贮积症（lysosome storage disorder, LSD）方面已经显示出疗效 ， 其中包括3型戈谢病（Gaucher disease type 3）和法布里病（Fabry disease）等罕见疾病 。
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▲GCS是糖鞘脂代谢途径中的关键调节因子（图片来源：参考资料[1]）
然而 ， 通过对糖鞘脂代谢途径中的信号通路的分析 ， 研究人员发现在编码葡萄糖脑苷脂酶（GBA）的基因出现突变帕金森病患者中 ， 由于GBA的缺失 ， 患者大脑中的GSL积累会引发α突触核蛋白的积聚 。 Venglustat能够降低患者血浆和脑脊液中的GSL水平 ， 从而有望成为首款改变这类帕金森病患者疾病进程的创新疗法 。
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▲Venglustat可能成为首款改变GBA缺失的帕金森病患者疾病进程的创新疗法（图片来源：参考资料[1]）
而且 ， 溶酶体通路缺陷在帕金森病患者的疾病进展中处于重要位置 。 通过抑制GCS来调控GSL水平有可能改善溶酶体和神经细胞功能 ， 减少α突触核蛋白引发的神经毒性 。 FDA已经建议赛诺菲在检验venglustat治疗帕金森病的3期临床试验中纳入具有糖鞘脂病理学的特发性帕金森病患者 。
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▲溶酶体缺陷在帕金森病疾病进展中具有重要作用（图片来源：参考资料[1]）
以患者为中心
在解释以患者为中心的研发策略时 ， 赛诺菲高管给出了该公司开发治疗血友病创新疗法的例子 。 对于血友病患者来说 ， 目前虽然有凝血因子和非凝血因子疗法可供选择 ， 但是他们仍然需要在治疗负担和疗法提供的保护水平之间权衡 。 能够提供较高保护水平 ， 让患者接近正常生活的治疗方法需要每周多次接受治疗 ， 而不用频繁给药的疗法提供的保护水平又不够高 ， 让他们无法从事很多剧烈活动 。


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