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突变实验结果阴性怎么办？看看科学家如何“甩锅”！( 三 )


彩色圆柱体代表气道上皮中不同的细胞克隆 ， 每个克隆都含有相同的体细胞突变 。 这种克隆体（在鲑鱼底部的克隆体中显示）可能包含多种细胞类型的混合体 ， 例如分化的分泌细胞（在细胞质中显示为颗粒）、纤毛细胞（在外表面显示为纤毛）和未分化的基底细胞（方形） ， 都位于基底膜上（最底部的线） 。 这种细胞排列称为假复层柱状上皮 ， 是典型的气道结构 。 克隆体的大小可能不同 ， 但可能在亚毫米范围内 ， 这比支气管镜检查中使用刷子的直径和长度要小得多（如右图所示） 。 因此 ， 刷子样本包含许多不同的克隆 ， 携带相同体细胞突变的细胞比例非常小 ， 低于检测限 。 成功的体细胞突变呼叫需要采样较小的区域（即通过获取携带相同体细胞突变的较高比例的细胞来接近检测限）和/或测序到较高的读取深度（即降低检测限） 。
本研究中 ， 观察到的刷片样本中基本上没有任何SSM ， 这表明我们的方法有很大的局限性 。 虽然活检通常起源于1～5 mm的区域（截面） ， 但刷毛的取样面积大于100倍 ， 且粘性较小 。 假设克隆单位的大小相似 ， 即使是超深测序方法也可能难以弥补这种分辨率的损失 。
相比之下 ， 对于出生后出现的SSM ， 包括所有与吸烟相关的SSM ， 尽管刷式采样很容易执行 ， 但它是一种不充分的检测策略 ， 至少与要求大约30%的采样细胞受到影响的中等覆盖测序相结合 。
【突变实验结果阴性怎么办？看看科学家如何“甩锅”！】（读到这里 ， 相信大家明白了 ， SSM是分子 ， 标本里全部体细胞是分母 ， 如果分母太大 ， 这个分数就无限接近0 。 就像你往一碗水里撒勺盐 ， 你的舌头会察觉出咸味 。 但如果往游泳池里撒勺盐 ， 你的舌头就察觉不出来咸味 。 至此 ， 科学家们成功甩锅了 。 ）
（虽然是一次“失败”的研究 ， 但科学家们仍然得出一些很有价值的结论 ， 我们看看他们最后怎么写的）
为什么保持正常肺功能的吸烟者比那些出现气流阻塞的人患肺癌的风险更低 ， 这仍然是个谜 。 在这项工作中 ， 作为一项从突变角度解决这个问题的试点研究 ， 支气管上皮细胞样本中的突变负荷无法准确估计 ， 因为克隆细胞群体的大小低于应用方法的检测限 。 类似工作的综合结果进一步表明：1. 测序到中间读取深度很少足以说明健康组织样本中的突变负荷；2.由于获得细胞的区域相对较大 ， 支气管镜下的气道刷洗是一种不适当的取样策略 ， 可能无法通过深度测序数据克服；3. 与癌症直接相邻的组织不能作为健康组织的有价值替代物 ， 因为细胞系成分可能与肿瘤更为相似 。 因此 ， COPD是否通过体细胞突变的积累和持续影响肺癌风险的问题仍然有待商榷 。
本 期 作 者
突变实验结果阴性怎么办？看看科学家如何“甩锅”！
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武焱旻 主任医师
? 徐州市中心医院 呼吸内二科主任
? 东南大学硕士生导师
? 中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸治疗学组委员
? 江苏省中西医结合学会呼吸专业委员会委员
? 江苏省医学会呼吸病学分会呼吸衰竭 ， 重症监护及机械通气学组委员
突变实验结果阴性怎么办？看看科学家如何“甩锅”！
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李若然  医学博士
? 徐州市中心医院呼吸与危重症学科副主任医师
? 江苏省中西医结合学会 呼吸系统专业委员会青年委员
本文仅代表作者个人观点
仅供医务人员参考
编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰


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