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柳叶刀TheLancet|中枢胰岛素信号、糖尿病、认知功能障碍之间的相互关联


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【柳叶刀TheLancet|中枢胰岛素信号、糖尿病、认知功能障碍之间的相互关联】 胰岛素信号对大脑健康至关重要 ， 糖尿病患者有认知障碍和痴呆的风险可能性更高 。 《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology） 和《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）联合发布“糖尿病与脑健康”专辑 ， 旨在阐明中枢神经系统和外周胰岛素调节之间复杂的相互作用 ， 以及对有认知功能障碍风险的2型糖尿病人群的筛查和预测 ， 早期诊断和新的治疗方法 。
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2型糖尿病和痴呆症都是十分常见的疾病 。 从20多岁的人群开始 ， 2型糖尿病的患病率就逐渐增加 ， 而痴呆症的患病率从70岁左右开始增加 。 神经病理学、临床和流行病学研究的证据表明 ， 2型糖尿病患者患痴呆、抑郁和中风的风险更高[1] 。
《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）与《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）联合发布了一系列研究论文 ， 讨论了与糖尿病和脑健康相关的问题 。 糖尿病最主要的代谢紊乱是血糖失调 ， 在细胞发生胰岛素抵抗时出现 。
Stephanie Kullmann及其同事[2]在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表了该系列的第一篇论文 ， 讨论了脑胰岛素抵抗这一新兴概念 ， 并假设了中枢作用胰岛素在既往研究的外周组织活动中的作用 。 该观点扩展了目前的2型糖尿病模型 ， 建立起中枢和外周胰岛素间的双向关系 ， 即外周胰岛素抵抗可能扰乱脑胰岛素的活性 ， 反之亦然 ， 从而导致恶性循环 。 中枢作用胰岛素作用在下丘脑、小脑、大脑皮层和皮层下区域广泛表达的神经元和胶质受体上 ， 进而调节生理和行为变化 。 （Figure 1）作者提出了一种脑胰岛素抵抗状态 ， 可能导致胰岛素信号通路的中断 ， 从而影响与之相关的一系列饮食行为、能量平衡和外周代谢 。
柳叶刀TheLancet|中枢胰岛素信号、糖尿病、认知功能障碍之间的相互关联
本文插图
Figure 1：Expression of the insulin receptor in the human brain
The graph shows gene expression of insulin receptors in the human brain based on post-mortem samples. Box plots are shown as the median, and 25th and 75th percentiles. Sample size ranged between 139 and 255 for the different regions of the brain. The V8 release contains material from 958 donors. The human brain data were obtained from the GTEx portal on Dec13, 2019.
正如Kullmann及其同事总结的那样 ， 喂养试验、鼻饲胰岛素等动物、影像学以及挑战性试验研究提供了中枢胰岛素活性的证据[2] 。 这些研究提示 ， 低胰岛素活性状态与胰岛素抵抗一致 ， 与食欲和食物摄入量增加、体重增加、脂肪组织沉积增加以及外周葡萄糖代谢受损等有关 。 由于下丘脑在调节食欲、睡眠、自主神经功能、压力和情绪平衡等方面起主要作用 ， 上述变化能够反映出下丘脑的胰岛素抵抗 。 有证据表明 ， 脑胰岛素抵抗可以影响包括前额叶皮层、纹状体和海马体在内的中脑皮层回路 ， 而该回路是调节食物和能量相关行为的主要多巴胺途径[3] 。 另外 ， 还有证据显示 ， 外周血糖和胰岛素浓度会通过胰腺轴发送、接收、反馈中枢胰岛素信号[4] 。 鉴于许多因素都可能影响中枢胰岛素活性研究的结果 ， 如研究对象处于餐前或餐后状态、性别差异、肥胖或正常体重、是否患有糖尿病等 ， Kullmann及其同事在文中强调了中枢胰岛素活性的复杂性 。 除了强调大脑胰岛素活性能够调节特定食物相关行为和外周代谢外 ， 作者还注意到 ， 像多巴胺能通路、前额叶皮层和海马体等调节上述过程的特定胰岛素敏感脑区同样在运动和认知功能中起作用 ， 因而提示神经退行性疾病和2型糖尿病或肥胖之间存在关联 。


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