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柳叶刀TheLancet|中枢胰岛素信号、糖尿病、认知功能障碍之间的相互关联( 二 )


该系列的第二篇论文同样发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）中 ， Velandai Srikanth及其同事从机械和临床护理的角度探讨了糖尿病与脑健康之间的联系[5] 。 临床和流行病学研究揭示了2型糖尿病和痴呆症之间的关联 ， 报告称其还与阿尔茨海默症这种神经退行性疾病 ， 以及大、小血管疾病引起的血管性痴呆有关 。 既往研究大多关注糖尿病、代谢综合征或由特定衍生指数（稳态模型评估）定义的胰岛素抵抗 ， 只有少数研究检验了胰岛素浓度对认知的直接影响 。 研究者提出了几种途径来解释糖尿病与脑健康之间的关联 ， 如血管系统损伤、蛋白质错误折叠、炎症、氧化等 ， 这些途径都可以促进神经退化和血管损伤 。 （Figure 2）

柳叶刀TheLancet|中枢胰岛素信号、糖尿病、认知功能障碍之间的相互关联
本文插图
Figure 2：Conceptual framework for targeted risk evaluation and diagnosis of cognitive function in people with type 2 diabetes
上述研究结果具有临床意义 。 越来越多的研究表明 ， 2型糖尿病患者存在认知障碍风险 ， 而这又会反过来影响2型糖尿病患者的自我管理 ， 如增加低血糖事件发生风险等 。 Srikanth及其同事回顾了可用于识别认知障碍以及管理2型糖尿病患者的工具[6] 。 作者呼吁采用更好的方法来确定存在认知障碍风险的人群 ， 从而预防或减缓认知障碍并帮助患者进行自我疾病管理的最佳实践操作 。 研究人员还回顾了一些试验 ， 加强了2型糖尿病对认知存在直接影响的证据 。 一种研究方法是将次要认知终点用于临床试验 ， 判断干预2型糖尿病或糖尿病前期是否会降低糖尿病或心血管结局的主要终点 。 另一种研究方法是先根据认知状态（而非2型糖尿病状态）选定患者组 ， 再检测二甲双胍等抗糖尿病药物对认知的益处 。 到目前为止 ， 这两种研究方法都未能提供足够强的证据支持任何一种可以预防或控制2型糖尿病患者认知功能下降的干预措施 。 ACCORD-MIND研究（属于糖尿病患者心血管危险因素控制研究的糖尿病患者记忆力研究）比较了旨在降低长期2型糖尿病患者的糖化血红蛋白的强化治疗与标准治疗的效果 ， 发现干预措施和认知功能之间没有关联[7] 。 事后分析表明 ， 干预措施对灰质的部分区域产生了作用 ， 但在长达4年多的试验期间 ， 这些灰质区域与认知变化相关的区域并不重叠 。 这些发现反映了Srikanth及其同事提出的局限性 ， 即2型糖尿病和痴呆症可能并无关联 ， 只是同时独立发生了而已 ， 目前的认知测量工具可能没有准确对应到相关的认知功能 ， 或糖化血红蛋白降低的程度不足以实现认知益处 。
本系列的两篇论文从不同角度进行了研究 ， 但都强调了在理解2型糖尿病与脑健康间关联的机制和临床特征方面的研究空白 。 在综合考虑这些论文时 ， 我们会发现一个悖论：外周和中枢胰岛素抵抗增加了肥胖和2型糖尿病的风险 ， 但另一方面 ， 痴呆症患者在晚年的病情进展也会伴随出现体重下降的情况 。 2型糖尿病和痴呆症患者也更容易出现老年综合征相关的功能丧失[8] 。 这一发现提示 ， 2型糖尿病患者的基础代谢能力会随年龄、患病时间、神经退化等因素发生变化 。 富含胰岛素受体的脑结构 ， 特别是下丘脑 ， 可能会随着长期的胰岛素抵抗而同时发生萎缩 ， 或由之导致萎缩 ， 这就能够解释一些痴呆症状出现的原因 ， 并解释了2型糖尿病合并痴呆症患者存在食欲改变、睡眠障碍、嗅觉退化、食物反馈减少、情绪低落或认知能力下降等高风险的原因 。 此外 ， 这一悖论还引发了一系列更普遍的问题 ， 如2型糖尿病表型和痴呆症的胰岛素驱动路径是相同的还是独立的 ， 早年与晚年发病的2型糖尿病患者是否呈现出不同的外周和中枢胰岛素驱动路径、细胞以及神经环路之间的复杂作用过程 ， 以及高血压、血脂异常和高血糖等合并症的影响[9] 。


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