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慢阻肺|慢阻肺的支气管舒张剂治疗与心血管系统获益——浅议CLAIM研究( 二 )


Q3：通过CLAIM研究结果可以看到 ， 慢阻肺患者使用茚达特罗/格隆溴铵后 ， 心脏舒张功能和微血管血流均得到改善 。 支气管舒张剂为什么能使慢阻肺患者有这样的获益？
肖伟教授：
这是一个很好的问题 。 慢阻肺与心血管疾病之间的关联机制比较复杂 ， 有些尚不清楚 。 除了两者共同的风险因素和某些易感基因外 ， 肺过度充气、低氧血症、肺动脉高压、系统炎症、氧化应激 ， 急性加重等病理生理过程及其相互作用都有不能忽视的作用 。 对于慢阻肺患者应用支扩剂治疗取得的心脏获益 ， 其最重要的机制可能与药物缓解了肺脏的过度充气状态 ， 进而改善了一系列病理生理过程有关 。
慢阻肺的主要病理生理变化是气流受限 ， 导致肺过度充气 。 过度膨胀（充气）的肺脏将给处于同一胸腔内的心脏带来一系列影响 。 上世纪的1990年 ， 美国著名的肺脏病学者J.Butler【3】在题为《The heart is not always in good hands》的文中指出：慢阻肺的气体陷闭引起左心室舒张末期的压力增高导致左心室的充盈障碍 。 文中形象地描述了肺与心脏的关系：肺脏像柔软的双手捧着心脏 。 而慢阻肺患者过度膨胀的肺 ， 像一双僵硬的手加压于心脏的外面 ， 心脏的舒张过程受到限制 ， 心脏的舒张末压力、心室充盈、心搏量和心肌做功均受到损害 。 有研究证实 ， 深吸气量/肺总量（IC/TLC）≤25%的患者左室舒张功能显著损伤【4】；另有研究 ， 用肺部高分辨率CT和心脏核磁共振证实了在非重度慢阻肺的患者中 ， 肺气肿百分比、气流受限严重程度均与左心室充盈减少、心输出量降低相关【5】 。
使用舒张剂后 ， 肺脏的过度膨胀得以缓解 ， 对心血管系统的不利影响相应减小 ， 正如CLAIM研究的结果所显示的那样 ， 增加了第一秒用力呼气容积（FEVI）、缓解过度充气 ， 显著改善左、右心室舒张末期容量 。
一项对肺减容手术（LVRS）后心血管功能的观察 ， 从非药物治疗角度证明了上述机制 。 Meneo TC【6】等通过热稀释技术测定了LVRS后慢阻肺患者的心脏结构和功能指标的变化 。 结果显示 ， LVRS术后 ， 右心室舒张末期容积指数（RVEDVI ， 即RVEDV与体表面积比值）和右心室每搏输出量指数（RVSV与体表面积比值）均有增加 。 研究认为 ， LVRS在改善慢阻肺患者肺过度充气的同时也改善了心脏形态结构和功能 。
Q4：CLAIM研究了双支扩剂（茚达特罗/格隆溴铵）的心脏获益 ， 请您谈一下双支扩剂有哪些特点？
肖伟教授：
自GOLD-2017以来 ， 推荐优选LABA/LAMA联合制剂用于B-D组患者维持治疗 ， 双支扩剂临床应用受到了较多关注 。
双支扩剂系M受体阻滞剂联合β2-受体激动剂 ， 对于慢阻肺具有其独特的药理优势：
①支气管张力增高是慢阻肺重要的病理生理特征 。 在慢阻肺患者 ， 其气道的胆碱能收缩因素对气流受限形成起重要作用。 M受体阻滞剂能够特异地阻滞胆碱能递质对于气道的收缩作用 ，因而在慢阻肺治疗中发挥独特的、不可替代的疗效 。
②β2-受体激动剂与M-受体阻滞剂在生理和药理作用上具有协同作用 ， 阻断M3受体可抑制β2受体的脱敏；β2受体激动剂作用于胆碱能神经突触前膜的β2受体 ， 减少乙酰胆碱的释放 。 由此可见 ， 双支扩剂联合使用不应是简单的“1+1”作用 。
Q5：临床医生怎样理解CLAIM研究并合理应用支扩剂？
肖伟教授：
应该说CLAIM研究应用了当前最先进、最客观、重复性良好的检测心肺功能的方法评估了双支扩剂对于慢阻肺患者肺-心功能的影响 ， 为存在肺过度充气的慢阻肺患者心肺相互依存关系提供了新的重要数据 。 此前也有一些研究涉及了肺过度充气的缓解与心脏功能的改善 ， 譬如Stone IS等的研究【7】 。
Stone IS的研究对象为96例无缺氧慢阻肺患者 ， 其中符合肺过度充气者45例 ， 随机分为两组 。 研究药物是ICS/LABA糠酸氟替卡松/维兰特罗（fluticasone furoate/vilantero FF/VI）吸入,单中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉IIIb期临床研究 。 观察用药前/后（7-14天）心脏磁共振（cardiac magnetic resonance CMR）检测心脏结构、容积和功能 。 研究结果表明：慢阻肺患者接受短期的ICS/LABA治疗后 ， 左、右心室舒张末期容量和搏出量明显增加 。 但是 ， 本研究无法阐明肺过度充气的改善对于减少肺血管和心脏压迫 ， 改善心脏血流动力学贡献的比重；由于同时吸入了糖皮质激素 ， 也无法评估ICS抗炎机制在其中的潜在作用【11】 。


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