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奇点网|自然：最大规模肺癌“雨伞试验”结果公布！客观缓解率超60％，可长期获益


旱的旱死 ， 涝的涝死 ， 这句俗语放到癌症治疗里 ， 很多时候也是适用的 。 免疫治疗大红大紫 ， 热门靶点的药物也层出不穷 ， 像是靶向EGFR、ALK这两大肺癌热门突变的TKI靶向药 ， 都已经出到第三代了 。
相比之下 ， 那些存在冷门基因异常的患者 ， 只能在黑暗之中苦苦等待新药的研发 ， 而就算研发成功 ， 还有漫长的临床试验流程 ， 能真正等到新药的患者又有几个呢 。
怎么才能让更多的患者 ， 早一点用上靶向药呢？近期公布在《自然》上 ， 迄今为止规模最大的肺癌“雨伞试验”——英国“国家肺癌矩阵试验”（National Lung Matrix Trial ， NLMT）的结果 ， 也许将成为指引靶向治疗惠及更多患者的明灯 。
NLMT这项雨伞试验入组的近300名患者 ， 按照28个基因检测panel的结果被分入不同亚组 ， 针对性地接受靶向治疗 。 试验中的部分患者 ， 治疗的客观缓解率突破了60% ， 能够实现长期获益 ， 效果堪称出色[1] 。
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有的放矢 ， 总好过乱枪打鸟
（图片来源：Pixabay）
靶向治疗虽然在不断进步 ， 但只盯着一两个基因突变做文章 ， 很难实现治愈患者的目标 。 就拿EGFR突变阳性的肺癌来说 ， 一直到第三代药物奥希替尼出道 ， 靶向治疗才在一线治疗中成功延长了患者的中位生存期（OS） 。
于是奥希替尼的使用铺开得很快 ， 毕竟它在一线治疗能延长OS ， 二线治疗还能破解困住一代二代靶向药的T790M耐药突变 。 但用着用着 ， 医生们发现癌细胞对奥希替尼也有一大堆的耐药机制 ， 尤其是c-Met扩增之类的旁路耐药[2] 。
要想进一步对耐药患者展开治疗 ， 单纯针对一个EGFR突变显然是不够的 ， 需要其它策略的配合 。 而以癌症基因组的复杂程度 ， 这种越治疗越复杂的情况 ， 肯定还会一再上演 。 抱着一种药用到天荒地老 ， 太不现实了 。
而如果以肺癌靶向治疗的整体格局来看 ， EGFR、ALK这两大传统的敏感突变 ， 在亚洲虽然相对多见 ， 但在欧美患者群体中占的比例并不高 ， 且主要集中在吸烟史较少 ， 组织学类型为腺癌的患者 ， 鳞癌患者适合靶向治疗的并不多 。
免疫治疗一线应用的获益虽然不错 ， 但能够长期获益的患者毕竟还是少数 。 在这样的现状下 ， 通过基因检测寻找潜在的敏感基因异常 ， 按照雨伞试验的思路 ， 分配到不同的精准靶向治疗组 ， 还是很值得一试的 。
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雨伞试验和篮子试验是两个很有意思的概念
（图片来源：Clinical Cancer Research）
NLMT雨伞试验的出发点就是如此 ， 试验研究者圈定了28个肺癌中当时相对“冷门”的基因异常 ， 如STK11缺失、MET扩增、NF1缺失等等 ， 然后归类为A-H组 ， 分别接受八种不同的靶向药物治疗 。
这八种药物里有已经上市的克唑替尼、奥希替尼、帕博西尼 ， 也有一些仍然在研的新药 ， 既有直接针对某些基因异常的 ， 也有因为缺乏直接治疗选择 ， 退而求其次靶向上下游信号通路的 。 有一些组的靶向治疗 ， 还会与化疗联合使用 。
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里面有一些基因异常 ， 也算是知名度颇高啦
总共有5467名患者接受了基因检测 ， 但最终符合条件入组NLMT试验的患者只有302名 。 由于患者情况复杂 ， 试验中认为达到以下几种情况 ， 如中位PFS超过3个月 ， 客观缓解率（ORR）/持续临床获益率（DCB）超过30% ， 就算取得疗效 。
治疗的结果显示 ， 靶向EGFR T790M突变、MET14号外显子跳跃突变（MET exon 14+）、ROS1融合三种受体酪氨酸激酶（RTK）异常的治疗 ， 是所有分组中效果最好的 ， 患者的ORR都突破了60% ， 部分患者的PFS甚至突破了12个月！


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