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DeepTech深科技|60亿美元大单再掀ADC风潮，国内公司能否在巨头环伺中乘风破浪？


DeepTech深科技|60亿美元大单再掀ADC风潮，国内公司能否在巨头环伺中乘风破浪？
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美国时间 7 月 27 日 ， 阿斯利康与第一三共宣布达成合作 ， 双方将共同开发第一三共开发的靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原 2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC）DS-1062 ， 合作金额近 60 亿美元 。 这并不是阿斯利康在 ADC 领域的第一次大手笔 ， 2019 年 ， 阿斯利康与第一三共就后者开发的靶向 HER2 的 ADC 药物 DS-8201 达成 69 亿美元的大单 。
阿斯利康再次重仓无疑是给 ADC 领域的一剂强心针 。 近年来 ， ADC 药物赛道火热 ， 目前已经成为肿瘤领域最受关注的研发方向之一 。 预计到 2030 年全球 ADC 药物市场规模有望突破 100 亿美元 ， 市场前景广阔 。
发展回溯及未解难题
ADC 由人源化单克隆抗体、有效载荷以及 Linker 构成 。 抗体的主要作用在于精准识别肿瘤细胞表面的靶标 ， 有效载荷相当于细胞毒性物质 ， 杀伤肿瘤细胞 ， 而 Linker 将抗体与有效载荷连接在一起 。 它就像一颗定位精准的生物导弹 ， 通过抗体的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原 ， 到达肿瘤细胞后 ， 通过内吞作用进入细胞内 ， Linker 在细胞内微环境或者或溶酶体的作用下裂解 ， 释放细胞毒性药物杀死肿瘤细胞 。 其优势在于既保存抗体药物的精准靶向作用 ， 又有小分子细胞毒性药物的强力杀伤作用 。
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图 | ADC 药物杀伤肿瘤细胞（来源：Avicenna Journal of Medical Biotechnology）
ADC 的开发最早可追溯到 20 世纪 ， 发展至今已经拥有近百年历史 。 1913 年 ， 德国科学家 Paul Ehrlich 首次提出 ADC 的概念 ， 并将其描述为 “魔法子弹”；到 20 世纪 50 年代 ， ADC 取得了突破性进展 ， 1958 年 ， 出现了第一代甲胺嘌呤偶联抗体药物用以治疗白血病（所用抗体是抗鼠白细胞免疫球蛋白）；1975 年出现单克隆抗体技术 ， 第一个具有现代意义的 ADC 问世；2000 年 ， FDA 批准全球第一个 ADC 药物 Mylotarg 上市 ， 适应症为急性骨髓性白血病 ， 自此 ADC 正式作为治疗性药物登上历史舞台 。
图 | ADC 药物发展时间轴（来源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates）
自 2000 年第一个 ADC 药物上市以来 ， ADC 药物经过一系列的优化和改进 ， 现已发展到第三代 。 第一代主要以辉瑞的 Mylotarg 为代表 ， 靶向 CD33 抗体偶联卡奇霉素杀伤肿瘤；第二代以 Adcetris 和 Kadcyla 等药为代表 ， 其有效载荷是杀伤肿瘤效果更强的微管蛋白抑制剂和 DNA 损伤剂；第三代以 2019 年上市的 Besponsa、Padcev 和 Enhertu 为代表 ，其 DAR 值更稳定 ， 药物的稳定性和药代动力学（PK）特性得以提升 。 ( DAR 即细胞毒性药物/抗体比 ， 指的是抗体所连接药物数量的平均值 ， 它是 ADC 的重要属性 。 低载药量会降低药物效力 ， 而高载药量则会对 PK 和毒性产生负面影响 。 ）
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图 | ADC 发展及技术要点（来源：财通证券研究所）
从第一代发展到第三代 ， 无论是从特异性抗体到有效载荷再到偶联技术都在不断完善和发展中 ， 但仍有一些问题亟待解决 。
荣昌生物创始人兼首席执行官在接受医药魔方采访曾表示：“由于结构复杂 ， ADC 药物制造工艺、质量控制、临床前研究等都比普通抗体药物复杂 。 其开发难度远高于一般的抗体药物 。 保守的估计 ， 一个 ADC 的工作量相当于 2~3 个抗体药 。 ” ADC 药物具有强大的效力 ， 但是也比抗体药物技术难度更大 。 从整个行业来看 ， ADC 药物研发面临着很多挑战 ， 从 ADC 药物经历了三代更迭 ， 可以看出特异性抗体、有效载荷以及偶联方式都是 ADC 药物研发面临的难点和挑战 。


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