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DeepTech深科技|60亿美元大单再掀ADC风潮，国内公司能否在巨头环伺中乘风破浪？( 二 )


第一代 ADC 药物选用不可降解的 Linker ， 和小鼠单克隆抗体偶联而成 。 抗体靶点特异性比较低 ， 无法将细胞毒性药物精准靶向肿瘤细胞 ， 导致药效减弱 。 早期使用的鼠源抗体引起人体强烈的免疫反应 ， 影响药物循环半衰期；早期 ADC 偶联的有效载荷主要是长春碱和阿霉素等化学物质 ， 有效载荷的效力不足 。 以阿霉素为例 ， 要达到杀伤肿瘤细胞的疗效 ， 需要 400-1200 万个阿霉素分子；其使用的连接子不稳定 ， 极其容易断开 ， 致使毒性药物分子释放到血液中 ， 引发人体毒性反应；此外 ， 使用的偶联技术也不够成熟， 将细胞毒性药物非选择性地与抗体的半胱氨酸或赖氨酸残基链接 。 第一代的 ADC 药物毒性和疗效都无法保证 ，辉瑞的 Mylotarg 于 2010 年退市 。
为了弥补第一代 ADC 的先天缺陷 ， 第二代 ADC 应运而生 。 得益于单抗技术的发展 ， 药物靶向性得以提升 ， 使用人源化抗体 ， 减少了免疫反应 。 采用更稳定的 Linker ， 以 Kadcyla 为例 ， 通过非剪切硫醚 Linker 与随机赖氨酸残基连接 。 第二代 ADC 的细胞毒素分子采用 DNA 损伤剂和微管蛋白抑制剂 ， 解决了治疗效力问题 ， 同时也引发了另外一个问题即细胞毒素问题 ， 出现治疗耐受性 。 第二代 ADC 未能解决毒性与定点偶联问题 ， 同时还引发了耐药性 。
第三代 ADC 的开发需要以解决这些问题为着力点 ， 进一步优化单克隆抗体、Linker 和连接方式 ， 提高治疗效果 。 目前业界通过定点偶联的方式 ， 解决了细胞毒性药物/抗体比值高的问题 。 利用小分子药物与工程单克隆抗体的位点特异性结合 ， 这种结合不会增加全身毒性 ， 无未结合的单克隆抗体 ， 稳定性和药代动力学得以改善 。
目前 ， 大多数正在开发的 ADC 药物主要使用佳丽奇霉素、美登素和澳瑞他汀作为有效载荷 ， 不过因为此类毒性药物并一定能在所有适应症中发挥作用 ， 因此找到合适的有效载荷仍然存在巨大的挑战 。 另一方面 ， 临床试验出现的安全问题表明含 PBD 的ADC 将会引起严重的毒性问题 。 因此 ， 能否找到合适的有效载荷将会是制约 ADC 药物发展的关键点 。
哪家公司将最先跑出？
目前很多新型 ADC 药物正在临床研究当中 ， 各大药企竞相加入此赛道 。 截至 2020 年第一季度 ， 全球处于活跃状态的 ADC 药物共 311 个 ， 处于临床II期和III期的研发管线有 33 个 ， 全球 ADC 药物研发管线丰富 。
截止 2020 年 7 月 ， 全球共计上市 9 款 ADC 药物 ， 涉及药厂包括辉瑞、武田、阿斯利康、罗氏、第一三共等等 。 罗氏因技术复杂去年宣布减少 ADC 的投入 ， 但也有更多新型 ADC 药物开始进入临床 。 去年 ， 阿斯利康和第一三共的 DS-8201 获得 FDA 批准治疗乳腺癌 ， 今年以来 ， 该产品陆续在 HER2 阳性胃癌、肺癌中得到不错的数据 ， 有望成为多癌种 HER2 的 ADC 药物 。 当前 ADC 管线主要以 HER2 靶点居多 ， 其他热门的靶点还包括 BCMA、c-MET 和TROP-2、AXL 等 。
DeepTech深科技|60亿美元大单再掀ADC风潮，国内公司能否在巨头环伺中乘风破浪？
本文插图

基于上文提到的毒性难题 ， ADC 赛道玩家在近年来也开拓出一些新的开发方向：
部分公司开始探索非肿瘤领域的 ADC 开发 ， 譬如 Seattle Genetics 与 Genetech 开发的连接抗生素的抗体 - 抗生素偶联物（AAC）；Abbvie 与 Seattle Genetics 合作开发的偶联非毒性药物的 ADC；Kodiak Sciences 开发的抗体 - 生物聚合物偶联物（ABC）等等 。
部分公司正在尝试与更多类型的疗法偶联 ， 譬如礼来与 Avidity 合作开发抗体 - 寡核苷酸偶联物（AOC）；Bolt Therapeutics 和 Silverback Therapeutics 合作开发的抗体 - 免疫刺激偶联物（ISAC）；Rakuten Medical 开发的光免疫 ADC 产品 ASP-1929 ， 该产品处于 III 期临床并获得美国 FDA 快速通道资格授予 。


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