协和医学杂志|肠道菌群与系统性红斑狼疮
作者：陈蓓迪 ， 赵丽丹 ， 张烜单位：北京协和医院风湿免疫科国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心；风湿免疫病学教育部重点实验室临床免疫中心通信作者：赵丽丹文章来源：协和医学杂志 ， 2020,11(3):258-263.基金项目：国家自然科学基金（81788101、81630044）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2017-12M-1-008、2017-I2M-3-011、2016-12M-1-003、2016-12M-1-008）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus ， SLE）是一种以慢性炎症和多器官损害为特征、伴随多种血清自身抗体形成的自身免疫性疾病 ， 主要累及育龄期女性 ， 具有一定致残率和致死率 ， 目前尚无法根治 。 SLE病因不明 ， 发病风险与遗传及多种环境因素密切相关 ， 其中就包括数目庞大的人体共生菌群［1］ 。 大量队列研究通过对粪便的宏基因组（即菌群基因组）测序发现SLE患者存在不同层面的肠道菌群紊乱 ， 代谢组研究也对此提供了佐证 。 动物干预研究则一定程度上揭示了紊乱肠道菌群参与SLE发病的分子机制 。 本文对该领域现有研究结果进行汇总和分析 ， 并讨论异常肠道菌群参与SLE发生发展的机制和未来研究方向 ， 以及将菌群干预应用于SLE防治策略的可能 。
1肠道菌群与免疫人体皮肤和黏膜表面定植着大量菌群 ， 其中肠道菌群含量最为丰富、功能最为复杂 。 研究表明肠道菌群的基因组含量约是人体基因组的150倍［2］ ， 其稳态对消化、内分泌、免疫和神经等系统的正常功能至关重要 。 肠道屏障是菌群和宿主相互作用的界面 ， 人体与菌群长期共同演进、共生互利 。 人体免疫系统既能够耐受有益/无害的共生菌 ， 又能协同共生菌抵御致病菌的入侵；而人体免疫系统的发育和功能也受到肠道菌群的显著影响 。 广谱抗生素处理或在无菌条件（germfree ， GF）下饲养的小鼠 ， 其免疫组织形态和功能会有不同程度缺陷［3］ 。 例如 ， GF小鼠浆细胞和分泌型IgA均减少 ， 脾脏和肠道CD4+T及CD8+T细胞减少 ， 肠道固有层辅助性T细胞（helperTcell ， Th）17和调节性T细胞（regulatoryTcell ， Treg）受到不同程度的抑制 。
人体研究则发现早期环境细菌暴露不足可导致将来发生哮喘、过敏和自身免疫病的风险增高［4］ 。 近年来研究也表明 ， 特定的菌群可影响Treg/Th17细胞的平衡、调节宿主髓系细胞生成、驱动中性粒细胞老化、影响肠道定居巨噬细胞的迁移与更新、调控宿主相关基因表达 ， 进而影响宿主的固有免疫和适应性免疫应答［5］ 。 例如 ， 条件致病菌分节丝状菌（segmentedfilamentousbacteria ， SFB）和鼠柠檬酸杆菌可通过黏附小肠上皮诱导致炎性Th17的产生［6］ ， 而属于Ⅳ、ⅪⅤa和ⅩⅧ亚群的梭状芽胞杆菌则可通过诱导Treg抑制肠道炎症［7］ ， 这提示肠道菌群不仅对宿主免疫系统发育不可或缺 ， 还可多方面调节免疫细胞功能 ， 从而参与自身免疫病的发生发展 。 因此寻找对肠道菌群整体功能改变产生关键作用的菌种或菌株 ， 探究其免疫调节的具体机制 ， 可揭示SLE深层发病机制并为开发防治策略提供新的视角和思路 。
2系统性红斑狼疮相关肠道菌群改变随着高通量测序技术的发展 ， 研究人员已经能够对肠道菌群的基因组、转录组、代谢组乃至蛋白组进行高通量和高精度检测 ， 以获得丰富的菌群信息 。 2014年就有研究通过分析缓解期SLE患者的粪便宏基因组 ， 发现在菌门水平 ， 厚壁菌门/拟杆菌门的比例降低 ， 此为SLE患者肠道菌群改变的代表性特征［8］ ， 该结果随后被另一独立队列研究证实［9］ 。 此后研究人员开始关注属种水平上更为细致的肠道菌群变化 。 例如 ， 有研究报道SLE患者肠道在菌属层面链球菌属和乳杆菌属显著增多 ， 而费氏杆菌属显著减少［10］ ， 且链球菌属及其菌种咽峡炎链球菌与SLE疾病活动指数（SLEdiseaseactivityindex ， SLEDAI）呈正相关 ， 说明其对SLE具有潜在致病作用 。 此外 ， 还有研究比较了SLE患者与原发性干燥综合征（primarySjogren?ssyndrome ， pSS）患者的肠道菌群 ， 结果显示 ， 与健康人菌群相比 ， SLE和pSS患者的肠道菌群组成更为相似；而与疾病分类相比 ， 某些临床症状（例如口干）与菌群组成相关性更显著［11］ 。
早期SLE菌群研究多采用16srDNA基因测序 ， 该方法精确度较低 ， 无法直接提供菌群功能信息 。 本课题组通过采取鸟枪法测序对SLE患者粪便菌群进行了全基因组测序 ， 并比较未治疗SLE患者和健康人之间以及SLE患者治疗前与治疗好转后的肠道菌群差异 ， 发现梭菌ATCCBAA-442、脆弱拟杆菌和瘦梭状芽胞杆菌在SLE患者肠道富集、而治疗后丰度下降；对口腔和肠道菌种数据进行同源性生信分析发现 ， 仅SLE患者的口腔炎症相关菌种（包括龈裂陌生物菌、Shuttleworthiasatelles和马西放线菌）与口腔对应肠道菌种高度同源 ， 这提示SLE肠道富集的致炎菌可能来源于口腔［12］ 。
另有研究表明 ， SLE患者肠道的活泼瘤胃球菌丰度显著增高 ， 狼疮性肾炎患者尤为显著 ， 且该菌丰度与SLEDAI显著正相关［13］ 。 通过将该菌种的8种不同菌株酶解 ， 研究人员发现其中一种菌株的酶解产物能与SLE患者血清结合 ， 究其根源为该菌株的一种脂多糖能使SLE患者产生特异性抗体 ， 还能与抗双链DNA抗体产生交叉反应 。 不仅如此 ， 在炎症性肠病和脊柱关节炎患者中也可发现肠道活泼瘤胃球菌显著增多［14-15］ ， 在类风湿关节炎患者中活泼瘤胃球菌还与HLA-DRB1易感基因型显著相关［16］ 。 由此可见 ， 活泼瘤胃球菌很可能作用于免疫应答和调节的多个环节 ， 从而参与多种自身免疫病进展 。
推荐阅读
- “我是协和医院的护士，我来！”
- “我是协和医院的护士，我来！”|“我是协和医院的护士，我来！”
- 微生物|药物是否有疗效，肠道微生物有发言权！
- 益生菌|换季期服用妈咪爱益生菌，呵护肠道有助免疫力提高
- 协和医院|比肩热门景区！湖北还有这些场馆等你来逛
- 英语|2020北京协和医学院临床医学考研招生情况、参考书
- |四家在京医院入围全国科研实力十强，北京协和医学院位列综合榜榜首
- 留给我一座空城|改善肠道环境的食物
- 馋不腻天然狗粮|狗狗肠胃太差怎么办？做好这几点，恢复肠道健康
- 生理慧医师|宿便总是很难排出，柠檬加此物喝，润肠通便，还帮肠道“洗洗澡”