协和医学杂志|肠道菌群与系统性红斑狼疮( 二 )
3肠道菌群参与系统性红斑狼疮的发病机制SLE患者的队列研究仅显示了肠道菌群异常与SLE的相关性 ， 而异常肠道菌群是否促进了SLE的发生进展 ， 即二者之间是否存在因果关系 ， 则需要干预研究加以探索和论证 。 有研究表明 ， 狼疮易感的New-ZealandBlack小鼠在GF条件下饲养时其肾脏损害显著变轻［17］ 。 与此相似 ， 抗生素联合干预也可使狼疮小鼠整体病情减轻、自身抗体减少［18］ ， 而将狼疮小鼠的粪菌移植给GF小鼠可使其血清抗双链DNA抗体增高［19］ 。 由此可见 ， 肠道菌群异常很可能是SLE发生、发展中的重要环节之一 。 目前已有证据表明 ， 异常肠道菌群引起的易位和免疫失衡在SLE发病中发挥重要作用 。
3.1菌群易位
肠道屏障是肠道菌群和宿主内环境的重要分界线 ， 其完整性是肠道菌群发挥正常生理功能及宿主防御细菌进入无菌内环境的保障 。 在SLE和其他一些自身免疫性疾病中均发现了肠道屏障破坏和肠道渗漏的证据［13,20］ 。 例如SLE患者血浆脂多糖（革兰氏阴性菌的内毒素 ， 多半来自于肠腔）水平显著增高 ， 且与抗双链DNA抗体的水平呈正相关［21］ 。 在SLE患者肝脏而非健康肝脏活检标本中可检测到鸡肠球菌的核酸 ， 离体组织培养显示该菌可跨越狼疮小鼠的肠道屏障进入肝脏、脾脏、肠系膜淋巴结等组织［18］ 。 与此相似 ， 从诱导及基因敲除造模的狼疮小鼠的二级淋巴组织中 ， 也能分离培养以罗伊乳杆菌为主的大量细菌 ， 且向狼疮小鼠定植该菌能进一步加速狼疮进展［22］ 。 由此可见 ， 肠道屏障破坏、肠道细菌跨越肠壁进入循环或其他组织 ， 是肠道细菌及其衍生物过度接触宿主免疫细胞并异常激活免疫应答的重要基础 。
生物信息学分析提示 ， 口腔致病菌也可沿消化道下行进入肠道发挥致病作用 。 比较健康人唾液样本和粪便样本的基因组特征可发现 ， 生理情况下即存在口腔细菌向肠道的迁移；而在另一经典的自身免疫病——类风湿关节炎的患者中 ， 口腔菌向肠道的迁移率比健康人更为突出［23］ 。 本课题组前期通过不同部位样本基因组特征比对分析也发现 ， 在SLE患者肠道中存在口腔炎症相关的菌种富集 ， 且SLE肠道富集的多种细菌均有口腔来源［12］ 。 SLE患者确实具有较高的慢性牙周炎患病率 ， 且伴有慢性牙周炎的SLE患者其口腔细菌载量比普通慢性牙周炎患者高得多［24］ 。 鉴于此 ， 研究SLE患者口腔致病菌移位至肠道的机制 ， 及移入肠道后对机体局部和全身免疫的影响 ， 将具有重要学术价值 。
3.2免疫失衡
慢性炎症损伤和自身免疫激活是SLE的重要特征 ， 肠道菌群加重SLE的机制必然涉及对免疫系统正常功能的干预和破坏 。 基于大量对生理和多种病理条件下肠道菌群与免疫互作的研究 ， 肠道菌群及其衍生物能对多种免疫细胞的数量和功能产生调节作用 ， 包括固有免疫和适应性免疫［5,25］ 。 其中Ⅰ型干扰素（interferon ， IFN）通路活化是SLE的重要标志 ， 而浆细胞样树突状细胞（plasmacytoiddendriticcell ， pDC）能分泌大量Ⅰ型IFN ， 从而在SLE发病机制中发挥重要作用 。 狼疮小鼠粪便移植或罗伊乳杆菌灌胃均可致受体小鼠二级淋巴组织pDC增多、循环Ⅰ型IFN水平增高 ， 且SLE表型加重［19,22］ 。 同样在SLE发病机制中具有重要作用的还有Th17/Treg比例失衡 。 用SLE粪便分离菌刺激树突状细胞（dendriticcell ， DC） ， 并将后者与初始CD4+T细胞共培养 ， 可诱导其向Th17极向分化［26］ 。 将鸡肠球菌灌胃给狼疮小鼠 ， 可增加肠道及肠系膜淋巴结的Th17 ， 并促进疾病活动［18］ 。 动物乳杆菌定植则可减少脾脏Treg ， 加重产后狼疮小鼠的疾病活动并增加尿蛋白水平［27］ 。 由此可见 ， 在SLE病理背景下 ， 异常菌群能对多种免疫细胞亚型产生不同程度的影响 。 值得注意的是 ， 在不同肠道菌群微环境下 ， 特定菌种对免疫系统各部分的激活也会有所不同［28］ 。 未来针对“肠道菌群-免疫-SLE”的研究要充分考虑SLE的特殊病理改变 ， 在此基础上进一步研究关键菌种对关键免疫通路的调节作用 ， 以加深对SLE发病机制的理解 。
分子模拟被认为是SLE重要的始动性发病机制之一 ， 病毒曾被视作提供分子模拟表位的可能来源 。 例如 ， EB病毒的多个抗原与人体抗原片段具有相似性 ， 能诱导针对人体抗原的自身抗体产生 ， 故而EB病毒感染者SLE患病风险增高［29］ 。 研究发现 ， 多种肠道细菌诱导SLE病情加重常伴随抗核抗体等自身抗体的增高 。 原来部分定植于肠道的细菌也可提供模拟人体抗原表位的细菌蛋白 ， 在遗传易感性个体引发持续的慢性自身免疫应答 。 例如 ， Roseburiaintestinalis具有β2-GP1模拟表位 ， 识别该菌模拟表位的T/B细胞可与β2-GP1自身表位发生交叉反应而触发抗磷脂抗体综合征 ， 其中抗β2-GP1抗体亦是SLE特征性抗体之一［30］ 。 多形拟杆菌可产生模拟Ro60的细菌蛋白 ， 诱导狼疮样表型、促进自身抗体产生［31］ 。 本课题组也通过比对SLE肠道富集菌群和已知SLE自身抗原表位 ， 发现了具有潜在分子模拟作用的细菌肽 ， 体外实验证实其中一些细菌模拟肽具有显著致炎作用［12］ 。 由此可见 ， 作为一种特殊的菌群致病机制 ， 分子模拟对自身免疫的激活在SLE菌群研究中亦不容忽视 ， 该机制为异常肠道菌群直接诱发（而不仅是加重）SLE的可能性提供了支持 。
推荐阅读
- “我是协和医院的护士，我来！”
- “我是协和医院的护士，我来！”|“我是协和医院的护士，我来！”
- 微生物|药物是否有疗效，肠道微生物有发言权！
- 益生菌|换季期服用妈咪爱益生菌，呵护肠道有助免疫力提高
- 协和医院|比肩热门景区！湖北还有这些场馆等你来逛
- 英语|2020北京协和医学院临床医学考研招生情况、参考书
- |四家在京医院入围全国科研实力十强，北京协和医学院位列综合榜榜首
- 留给我一座空城|改善肠道环境的食物
- 馋不腻天然狗粮|狗狗肠胃太差怎么办？做好这几点，恢复肠道健康
- 生理慧医师|宿便总是很难排出，柠檬加此物喝，润肠通便，还帮肠道“洗洗澡”