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健康微门诊1|基因治疗的前世今生（下）


2020年7月26日/医麦客新闻 eMedClub News/-- 从20世纪70年代起 ， 基因工程技术的发明带动了基因传输、获取和编辑等与基因疗法密切相关的关键技术的开发 ， 一些重要的基因工程技术如基因载体技术、基因克隆技术、基因编辑技术等给现代基因疗法技术带来了深刻的影响 。
上篇中 ， 医麦客小编为大家介绍了基因疗法的发展历程以及国内对该领域的发展布局；以下 ， 小编将对目前基因疗法领域的技术发展以及现行的相关法规政策进行一个大致的概述 。
基因疗法技术的不断突破
目前 ， 基因疗法领域最热门的技术可以说是AAV载体递送技术、CRISPR基因编辑技术、单/双碱基编辑技术以及溶瘤病毒基因改造技术等 。
（1）腺相关病毒（AAV）载体技术
腺相关病毒(AAV)最早于在20世纪60年代中期从实验室腺病毒(AdV)制剂中发现 ， 随后很快就在人体组织中被发现 。 它具有无致病性、高效的长期基因表达、易于基因操作以及免疫反应低(或在许多情况下缺乏)的特点 ， 这一系列特性使其成为基因递送的重要工具 。
健康微门诊1|基因治疗的前世今生（下）
本文插图
▲重组AAV载体介导转基因表达的过程
目前 ， 最新的AAV基因组设计能够将衣壳中携带的单链DNA设计成自我互补的序列 。 这种序列的优点在于它不需要单链DNA复制成为双链DNA的步骤就可以进行转录 ， 与传统的单链AAV基因组相比 ， 它的基因表达更为迅速 ， 而且表达量更高 。 诺华公司开发的治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的Zolgensma就使用了这种基因组设计 。 然而这种设计的一个缺点是AAV携带的转基因容量减半 ， 还需要进一步研究优化 。
至今为止 ， 全球已有三款以重组AAV为载体的基因治疗药物获批上市 ， 除了诺华公司的Zolgensma（AAV9）以外 ， 另外两款是UniQure公司开发的Glybera（AAV1）和SparkTherapeutics公司开发的Luxturna（AAV2）；另外还有一款治疗A型血友病的AAV基因治疗药物BMN-270（来自BioMarin）也提交了上市申请 。 由此我们可以看出AAV基因疗法的潜力是巨大的 。
（2）CRISPR基因编辑技术
作为基因编辑工具 ， CRISPR已经成为生物医学领域的最热门技术 。 早在20世纪下半叶 ， CRISPR序列就已经被科研人员发现并记录， 直到2002年 ， 这些序列正式被命名为：规律间隔成簇短回文重复序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, CRISPR） 。
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▲CRISPR技术发展时间轴（图片来源：Nature）
2012年8月 ， Doudna与Charpentier两个团队合作在Science杂志发表了关于利用CRISPR/Cas系统在体外对DNA进行精确切割的具有开拓性的研究论文：他们可以使用这种CRISPR/Cas9系统在任何想要的地方切割任何基因组 。
随后 ， 取得进一步进展的是麻省理工学院(MIT)和哈佛大学的Broad研究所的华人学者张峰 ， 其研究组于2013年2月刊登的一篇论文表明：CRISPR/Cas9可用于编辑小鼠细胞或人类癌细胞的基因组 。 在同一期的Science期刊上 ， 哈佛大学的George Church和他的团队展示了如何使用CRISPR技术来编辑不同的人体细胞 ， 包括正常人的iPS细胞 。
从那时起 ， 研究人员发现CRISPR/Cas9的功能非常多样 。 科学家不仅可以使用CRISPR通过剪断基因来“沉默”基因 ， 还可以利用修复模板将剪切片段留下的缝隙替换为所需的基因 。
随后 ， 科学家们对CRISPR技术进行了多方面的改进研究 ， 截止2017年 ， 关于CRISPR的论文 ， 就已经有超过14,000篇 。 目前 ， 该技术发展的相当成熟 ， 已经广泛运用于基因疗法领域 ， 有望帮助各类遗传性基因疾病患者获得新的治疗途径 。
（3）单/双碱基编辑技术


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