健康微门诊1|基因治疗的前世今生（下）( 二 )
现有的基因编辑技术 ， 例如CRISPR、ZFN、TALEN ， 通过在DNA中产生靶向的双链断裂 ， 然后依靠细胞自身修复机制来完成编辑过程；这些方法可以有效地改变基因表达 。 然而 ， 它们缺乏对编辑结果的控制 ， 脱靶效应以及对DNA双链断裂的依赖 ， 可能导致基因编辑后的细胞出现不可预期的混乱 。 许多基因组突变发生在单个碱基中 ， 为使基因编辑更加精确 ， 单碱基基因编辑技术应运而生 ， 旨在针对这些单一的碱基错误(即点突变) ， 而不会在DNA中造成双链断裂 。
2016年4月 ， David Liu教授团队在Nature上发表的论文表示 ， 首次开发出了胞嘧啶碱基编辑器（CBE） ， 能够在不依赖DNA双链断裂的情况下首次实现了对单个碱基的定向修改 。 这便开启了CRISPR系统的单基因编辑时代 。 随后 ， David Liu教授团队又开发了另一种单碱基基因编辑工具——腺嘌呤碱基编辑器（ABE） ， 从此研究人员首次实现了不依赖于DNA断裂而能够将DNA四种碱基A、T、G、C进行替换的单碱基基因编辑技术 。
但科学家们在随后的研究过程中发现 ， 单碱基编辑系统存在严重的脱靶效应 ， 同时会诱导大量基因突变 ， 另外还存在着编辑窗口单一、编辑转化效率不高等缺点 ， 故而对其展开了一系列的优化改善研究；2019年10月 ， David Liu团队再次开发出先导编辑器(Prime Editor, PE) ， 一种能够搜索和替换（碱基）的基因编辑器 ， 在不依赖DSB和供体DNA的条件下便可有效实现所有12种碱基转换（C→T、G→A、A→G、T→C、C→A、C→G、G→C、G→T、A→C、A→T、T→A和T→G） ， 此外还能有效实现多碱基的精准插入 。
2020年6月 ， 国内邦耀生物与华东师范大学刘明耀教授及李大力教授团队合作的一项研究表明 ， 将胞嘧啶脱氨酶hAID-腺嘌呤脱氨酶-Cas9n（SpCas9 D10A突变体）融合在一起 ， 开发出的一种新型双功能碱基编辑器-命名为：A&C-BEmax ， 不仅可以实现单独的C>T或A>G ， 还可以在同一等位基因上同时实现C>T和A>G的高效转换 。 双碱基基因编辑技术的出现极大地丰富了碱基编辑工具、扩展了碱基编辑器的应用范围 ， 为遗传病治疗、作物育种等于带来新的发展 ， 可以说是人类在基因编辑领域新的突破 。
推荐阅读（单碱基技术到双碱基技术的发展史）：
（4）溶瘤病毒基因改造技术
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒 ， 具有特异性复制能力 ， 并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应 。 它们的作用原理主要是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒 ， 利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞 ， 在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞 。
本文插图
▲ 溶瘤病毒发展史
溶瘤病毒疗法最初发现于20世纪初期 ， 活跃于20世纪中期的大量临床试验 ， 但由于当时技术有限 ， 主要都是利用天然的溶瘤病毒 ， 其引发的强烈免疫反应和并发症导致效果不佳、副作用大 ， 使得当时化疗和放疗显示出了颠覆性的疗效 ， 故而该领域受到冷落 。
后来 ， 随着病毒学和基因工程技术的不断发展 ， 使得人们能对病毒基因进行改造 ， 这大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性 。 之后 ， 溶瘤病毒就开启了肿瘤治疗的新纪元——溶瘤病毒疗法 。
随着重组病毒基因组改造技术的逐渐成熟 ， 溶瘤病毒疗法技术已广泛运用于实践 。 其里程碑事件 ， 是2015年美国FDA和欧盟批准溶瘤病毒T-Vec上市；目前T-Vec已在美国、欧洲和澳大利亚广泛用于复发黑色素瘤治疗 。 近几年 ， 该领域似乎重新回归到大家的视野中 ， 成为国内外基因疗法研发领域的星星之火 ， 值得期待 。
基因疗法监管机制的发展
推荐阅读
- 小儿健康|孩子2个部位出汗多，多半是脾虚了，别轻视
- 小儿健康|现在的很多小孩要么像个小胖墩，要么像根豆芽菜？
- 女性健康|妇科疾病总是治不好，若能这7个坏习惯改掉，就能好一半
- 健康报社|药师有话说｜陕西省肿瘤医院药学部主任曹舫：PARP抑制剂为卵巢癌患者提供用药新选择
- 肌肤|热门补水美白精华液测评：这几款精华液帮你获得肌肤健康之美
- 烹饪|无水无油的小松饼，添加水果和酸奶，制作零难度，家人爱吃又健康
- 男性健康|保养阳气=养命，借天势收藏精气神不外泄，不生寒湿
- 小儿健康|宝宝鼻塞不通气？家长如何护理？
- 李药师谈健康|高血脂是因为吃肉太多？绝非如此！教你正确调理高血脂
- 儿童饮食|入口即化的香蕉溶豆，亲手给宝宝做健康小零食