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医世象|肿瘤免疫治疗标志物的进展与思考( 二 )


（二） 免疫治疗分子标志物：复杂但有迹可循
发布在Current Opinion in Chemical Biology杂志上的这篇综述 ， 就免疫治疗生物标志物 ， 提示有两个非常重要的观点：首先 ， 免疫治疗也有分子标志物 。 不同于靶向药物的基因突变 ， 免疫治疗的分子标志物复杂程度更高 。 此外 ， 免疫治疗分子标志物虽复杂 ， 但仍有内在规律可循,即生命的中心法则 。 这其中主要涉及到基因组学 ， 转录组学和蛋白组学三个层面 。
第一 ， 基因突变层面 ， 应更关注个体基因突变与肿瘤的相关性 ， 加深对群体基因机制层面理解 。 个体基因突变是指某个基因突变 ， 而群体基因突变则侧重于整个基因组的突变共性 。 从个体角度而言 ， 主要注意两点 。 首先 ， 要遵循循证医学证据进行相应研究 。 一些有明确驱动基因阳性的肿瘤 ， 可能对免疫治疗效果不佳 ， 如EGFR突变用免疫治疗会引起超进展 。 然而 ， 最新一项研究显示 ， RET基因可能与免疫治疗有正相关性[2] ， 这就提示并非所有驱动基因突变都不利于免疫治疗应用 ， 这在我的临床工作中也得到印证 。 后续 ， 我们应该关注免疫治疗临床研究中被排除在外的基因突变患者 。 其次 ， 免疫治疗的疗效可能与某些基因突变存在正负作用：如KRAS突变目前被认为是免疫治疗正向调节基因 ， TP53预示免疫治疗整体效果较好 。 此外 ， 我们还应该对突变机制有更为深入的了解 ， 如POLE基因突变可能因为位点不同导致疗效差异 。
群体基因是基因突变的另外一个层面 。 首先 ， 群体基因突变通常预示着一些分子信号通路的改变 。 如错配修复缺陷（dMMR）可看作是系统性基因错配修复误差 ， 系统误差大 ， 基因转录出错的几率就高 ， 进而提高了免疫治疗对出错抗原识别的概率 ， 预示更好的免疫疗效 。 其次 ， 应更加关注TMB的本质和来龙去脉 ， 理解TMB基因来源对了解检测技术有很大帮助[3] 。 目前在国内难以保证检测公司进行panel等效性验证 。 在TMB领域里 ， 国内的检测厂家基于TMB开展的有效的免疫治疗研究还少 ， 还需要这方面的经验和积累 。 总体而言 ， 目前对TMB的价值仍无定论 。
最后 ， 应关注TCR基因突变为肿瘤新抗原识别创造的多样性 。 人体通过TCR和组织相容性复合物（MHC）进行肿瘤抗原的识别 。 基因层面出现的变化越多 ， 蛋白水平的识别区域会更丰富 ， 识别肿瘤新抗原的可能性就越大 。
第二 ， 转录组学在免疫治疗中的作用尚未在循证医学层面上得到证实 。 总体来讲 ， RNA水平的研究在免疫治疗领域仍处于探索阶段 ， 主要分为两类：一类是DNA功能转化过程中的多样性；另一类关注炎症因子、趋化因子的作用 。 转录组学上 ， 可以更好的分辨功能型T细胞和“看客”T细胞 ， 进而区分淋巴细胞是否真正参与到抗肿瘤效应中 。 需要注意的是 ， 但从前沿的转化医学到累计循证医学证据 ， 仍需要时间 。
第三 ， 从蛋白质的水平看免疫治疗 。 这方面的研究较多 ， 争论也更为突出 。 目前蛋白质水平最为经典的还是PD-L1检测在免疫治疗中的指导意义 。 不同的免疫治疗药物和不同抗体之间有对应关系 ， 这也为临床应用制造了相当的难度 。 单从组织病理样本中判断患者PD-L1表达存在一定局限性 。 从临床现状而言 ， PD-L1表达水平与获益人群之间的关系不明确 ， PD-L1高表达的人群获益明显 ， 阴性人群亦有获益 。 同时 ， 不同抗体、平台检测、阈值及判读的主观性对PD-L1的预测结果亦有影响 ， 单一PD-L1表达水平难以较好地衡量复杂的肿瘤微环境 。 对待PD-L1检测 ， 仍需用精准医学的观念看待：PD-L1仍是目前免疫治疗的重要分子标志物 ， 在肺癌领域检测标准逐步成型 。 刚刚发表在JTO上的文章[4] ， 对PD-L1检测做了规范化的介绍 。 PD-L1检测与药物的关系在帕博利珠单抗中体现得相对更好 ， 如KEYNOTE-024研究中[5] ， 未经治疗的PD-L1肿瘤比例评分≥50%且无EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者 ， 相较于进行铂类化疗 ， 帕博利珠单抗显著改善了无进展生存（PFS）和总生存（OS） ， 见图2 。 PD-L1与TMB之间没有直接联系 ， 但TMB与PD-L1均高的情况可能提示从免疫治疗获益 ， 甚至可以考虑单药治疗 。 PD-L1目前仍是不完美的标志物 ， 表达较低仍有治疗机会 ， 免疫治疗药物对PD-L1低表达患者的作用机制还在探索中 。 需更多关注PD-1受体 ， 即从PD-1/PD-L1完整通路与两者对应关系角度看待治疗 。 PD-L1表达的影响因素非常多 ， 不同部位的PD-L1表达对疗效影响也不同 ， 如最新研究发现部分淋巴结转移的肺癌患者 ， PD-L1高表达并不与免疫治疗疗效相关[6] 。 PD-L1表达具有动态性 ， 且能通过外泌体形式释放并聚集至淋巴结 。 通过循环肿瘤细胞检测PD-L1的表达 ， 可能成为一种无创、安全、准确 ， 可以预测疗效和动态监测的技术 。


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