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乳腺癌|我听见赞誉来自人海，我排着队拿着诺奖的号码牌( 三 )


破解癌细胞的“传令蛋白质”
癌基因相关研究取得的进展 ， 彻底改变了癌症研究和治疗的面貌 。 这是因为只有定位了癌基因 ， 才能追查出其所编码的蛋白质（当然有的时候是先发现蛋白质然后再反向解构其对应的癌基因） ， 人们才能通过进一步了解该蛋白质在人体细胞中的生化作用 ， 了解癌细胞是如何兴风作浪的 。
研究发现 ， 相当一部分致癌基因与生长信号的传递过程有关 。 那么 ， 什么是生长信号呢？细胞身处于人体组织内部 ， 其周遭的体液中存在着诸多能够刺激细胞生长的物质 ， 比如激素就是其中的典型例子 。 这里所谓的细胞生长 ， 并非是单纯的体积变大 ， 而是指细胞在这些物质的作用之下 ， 会制造更多蛋白质 ， 并加速增殖分裂 。
由于制造蛋白质需要基因的参与和指导 ， 生长信号需要从细胞膜外一直传递到基因所在的细胞核中 ， 中间经历若干过程 。 而每一个过程都会有特定的分子进行参与 ， 这些参与生长信号传递的分子大部分也是蛋白质 ， 我们姑且把它们叫做传令蛋白质 。 正常情况下 ， 细胞不会无限制地接受来自外界的生长信号 ， 传令蛋白质们各司其职 ， 保证传令过程安定平稳 。
需要注意的是 ， 其实每一个传令蛋白质都会对应一个用来合成自己的相应基因 。 一旦这些基因发生问题 ， 例如过表达或者变异等 ， 对应的传令蛋白质就会暴走 ， 擅自假传圣旨 ， 要求细胞核合成不必要的蛋白质或者进一步分裂增殖等 。
我们举一个“暴走传令兵”的例子 。 HER-2是一种很早就被发现和研究的原癌基因 ， 位于人类第17号染色体的长臂 。 由它控制合成的蛋白质（HER-2 ， 人类表皮生长因子受体2）在细胞膜表面充当“天线” ， 接纳来自外界的生长信号（人类表皮生长因子） 。 生长信号一来 ， HER-2蛋白就将其传入细胞内部 。
当HER-2基因发生变异（一般是过量表达）时 ， 细胞膜表面接受生长信号的天线就会比平时多 ， 大量生长信号涌入细胞内部 ， 最终造成细胞恶性生长 。 对HER-2基因和其对应蛋白质的解析 ， 直接促成了赫赛汀的开发 。 赫赛汀是一种单克隆抗体 ， 也是人类第一款根据新发现的癌基因研制的靶向抗肿瘤药物 。 赫赛汀在细胞膜表面起到关闭天线的作用 ， 可以阻断细胞生长信号向肿瘤细胞进一步传递的过程 ， 进而延缓肿瘤的生长 。
乳腺癌|我听见赞誉来自人海，我排着队拿着诺奖的号码牌
△细胞外信号跨越细胞膜传递进细胞内部的示意图（上） ， 人体细胞中常见的信号传导路径（下）（图片来源：维基百科“信号传导”）
与之类似 ， 形形色色的暴走传令兵都有其自身的特殊结构 ， 人类可以根据它们的结构 ， 制造相应的靶向药物 ， 这些药物都有掐断信号传递的功能 。 在细胞膜外 ， 我们可以使用大分子靶向药物 ， 直接中和生长物质 ， 或者关闭细胞膜上的天线 。 而在大分子不容易进入的细胞膜内部 ， 我们又可以用小分子靶向药物去阻断信号向下游的传播 。
HER-2基因的研究先驱阿克塞尔·乌尔里希同时也是赫赛汀的主要发明人之一 ， 他的另一个主要功绩是小分子抗肿瘤药物舒尼替尼的开发 。 目前 ， 乌尔里希已经坐拥拉斯克奖和沃尔夫奖 ， 如果能够再获诺奖 ， 将成为少数独揽三大科学大奖的科学家 。 此外 ， 在生长信号传递机理方面多有建树的安东尼·亨特和安东尼·鲍森也曾得到沃尔夫奖的加持 ， 他们的研究可以理解为是揭开每个传令兵的身份 。
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△赫赛汀（左）和舒尼替尼（右）的结构示意图 ， 注意分子大小的差异（图片来源：维基百科“赫赛汀”“舒尼替尼”）
染色体重组与“神药”的诞生
我们已经讲过基因变异是细胞癌变的主因 ， 基因具体的变异方式有很多 ， 比较常见的是单个碱基的置换和碱基的缺失 。 个别基因的加倍 ， 即染色体组中该基因的数目增加也是常见的基因变异形式 。 很多癌基因就是通过加倍的方式 ， 制造自己的分身 ， 从而达到多表达相关蛋白质的目的 。
另外 ， 基因位于染色体上 ， 当染色体出现问题 ， 位于其上的基因当然也会产生变异 ， 很多染色体异常同样会造成癌症 。 我们现在所熟知的这一现象 ， 在上世纪中叶之前对人类而言仍然是未知领域 。 人类最早认识到这一点 ， 还要从费城染色体的发现说起 。 1956年到1960年间 ， 彼得·诺维尔和大卫·亨格福德在对人类白血病进行研究时 ， 发现绝大多数（多达95%）慢性粒细胞性白血病患者的癌细胞中 ， 第22号染色体与常人相比明显更短 。
进一步的分析表明 ， 不光是癌细胞 ， 这些患者基因组中的22号染色体确实存在异常 ， 这是人类第一次证明染色体异常和癌症间的强烈关联性 。 由于诺维尔与亨格福德在美国费城完成这项研究 ， 因此人们将这种发生异常的22号染色体称为费城染色体 。 至此 ， 费城染色体的故事才刚刚开始 。
科学家们知道了费城染色体存在异常 ， 但是这种异常如何发生 ， 尚且不得而知 。 1973年 ， 芝加哥大学的珍妮特·罗利发现 ， 费城染色体出现的真正原因在于携带者的9号染色体和22号染色体发生了一部分交换（称为染色体易位） ， 交换的结果就是9号染色体变长了一点 ， 而22号染色体则变短了 。 接下来的问题 ， 就是回答为什么这种易位会造成白血病的发生 。


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