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乳腺癌|我听见赞誉来自人海，我排着队拿着诺奖的号码牌( 四 )


在众多科学家的努力下 ， 真相被逐步揭开 。 1983年 ， 科学家们又进一步解析了9号和22号染色体易位的后果 。 后 ， 9号染色体上的Abl基因和22号染色体上的BCR基因恰好连接在了一起 ， 拼成了一个原本不存在于人类基因组的BCR-Abl融合基因 。 这个基因可以编码一种结构特殊的酪氨酸激酶 ， 这正是我们前面提到的一种“暴走传令兵” 。 接下来的任务就是设法发明阻断药物 ， 让暴走的酪氨酸激酶停止作妖 。
乳腺癌|我听见赞誉来自人海，我排着队拿着诺奖的号码牌
△9号/22号染色体易位和4号/20号染色体易位示意图（图片来源：维基百科“染色体易位”）
九十年代初 ， 一直致力于研究酪氨酸激酶抑制剂的以色列科学家亚历山大·莱维斯基 ， 证实某种抑制剂有促使慢性粒细胞性白血病的癌细胞死亡的效果 。 布莱恩·德鲁克尔和尼古拉斯·莱登在此基础上制备了代号STI571的化合物伊马替尼 ， 它还有个更响亮的名字——“格列卫” 。
伊马替尼是人类历史上第一个成功研制的小分子靶向药物 ， 它的出现让曾经的不治之症变成了只需定期服药就能得以控制的慢性疾病 ， 绝大多数慢粒白血病患者都能享有和常人无异的生活与寿命 。
现在 ， 人们已经知道 ， 染色体在人体内发生各种异常的概率比原先的想象要高 。 染色体不仅可能出现某些片段的缺失、重复、倒置 ， 还能在两条染色体间发生插入、易位重组、自成环甚至相互连接 ， 还有可能发生被称为“染色体粉碎”的现象 。
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△染色体易位以外的各种染色体异常（图片来源：参考文献 10）
染色体粉碎是最初在肿瘤细胞中发现的一种复杂的基因组重排现象 。 细胞的一条（或几条）染色体在短时间内发生大量的DNA双链断裂 ， 形成小的DNA碎片 ， 之后这些碎片被细胞的DNA修复机制随机地拼接起来 ， 形成新的染色体 。
染色体粉碎相当于DNA上基因片段的大洗牌 ， 其对于基因组正常功能的影响可想而知 。 染色体粉碎会同时影响大量基因 ， 引起基因的扩增、缺失、重排和融合等 ， 从而导致正常细胞向肿瘤细胞的快速转化 。
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△染色体粉碎示意图（左）和粉碎后的异常举例（右）（图片来源：参考文献 9）
从1960年发现费城染色体 ， 到1992年伊马替尼开始临床实验 ， 再到2001年FDA批准格列卫上市 ， 已经过去了40年 。 从这段历史中 ， 我们可以深切地体会到科学研究的传承和发展 ， 以及取得成功的艰难与不易 。 发现费城染色体的两位科学家已经离开人世 ， 上面提到名字的其余科学家均得到过沃尔夫奖或拉斯克奖的肯定 ， 他们中的任何人在未来获得诺奖都毫不意外 。
问题不光出在基因序列上——DNA甲基化
DNA作为遗传物质 ， 实际上存在于我们体内的每一个体细胞中 ， 而且各种体细胞虽然都有自身的功能 ， 但其实它们携带的DNA序列都是同一套 。 为什么同一套DNA最后会表达出不一样的细胞？或者说为什么皮肤细胞增殖以后还是皮肤细胞 ， 而不会变成小肠上皮细胞？
同一套遗传物质 ， 在不同体细胞中出现不同表达的现象 ， 说明了遗传物质在进行表达的时候会有所取舍 。 细胞内的DNA ， 缠绕在组蛋白周围 ， 我们姑且把DNA称为“细胞饭店” ， 把根据DNA所能表达的蛋白质称为“菜谱” 。
通过上面的叙述 ， 我们可以看出虽然“细胞饭店”准备了一本厚厚的“菜谱” ， 但是根据“分店”位置和“顾客”类型的不同 ， “套餐”种类也不一样 。 那么 ， 不同“分店”决定自己独有“套餐”的机制到底是怎样的？这位“配餐师” ， 就是DNA甲基化 。
DNA长链中 ， 有一些特殊的位置 ， 可以通过添加一个甲基来形成甲基化 。 也就是说碱基对的序列并没有变化 ， 只不过是在某些位置上添加了一点点小小的“印记” 。 这种“印记”的权力和作用相当大 ， 哪些基因能够表达 ， 哪些基因需要掩盖 ， 正是由这些“印记”所决定 。 “印记”的存在与否 ， 是基因能否表达的关键 。
而且 ， 细胞分裂的时候 ， 不仅DNA序列 ， 其上存在的甲基“印记”也会同时被复制 ， 这就决定了细胞种类的稳定性 ， “分店”开的再多 ， “菜谱”也保持不变 。
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△DNA甲基化和DNA甲基化的复制 ， 来源：参考文献 15
九十年代后 ， 科学家们注意到 ， DNA甲基化异常是抑癌基因失效的重要原因之一 。 癌细胞中 ， 很多种抑癌基因被打上错误的“标记” ， 造成抑癌作用无法发挥 ， 进而产生癌变可能 。 在胃癌等很多种癌症中 ， DNA甲基化造成的抑癌基因失效 ， 比基因的突然变异和染色体异常发生的几率还要高 。


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