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|日益高发的结直肠癌 有了靶向治疗新思路


生活习惯、饮食结构的变化 ， 使得富贵癌结直肠癌日益高发 ， 尤其是在我国经济发达的东南沿海地区 ， 其发病率直追欧美国家 。 这也使得其在全球范围内成为仅次于肺癌、乳腺癌的第三大癌症 。 发病率、与死亡率均呈现较快上升的趋势 。 即便是在大力推进早期筛查的广州市、广东省 ， 结直肠癌发病率、致死率依然处在上升阶段 。
结直肠癌的治疗 ， 除了手术、放化疗等传统方案 ， 靶向疗法联合化疗药物已成为晚期结直肠癌治疗的主要趋势 ， 可将晚期患者生存期提高至约十个月 。 靶向药物的不断发展为改善晚期结直肠癌患者的预后提供了新的途径 ， 然而人们对药物反应性和个体化治疗等需求日趋强盛 。 目前已有多种单克隆抗体以及酪氨酸激酶抑制剂等被批准用于临床治疗 。 越来越多的报道表明这些原癌基因与肿瘤代谢异常相关 ， 他们通过代谢重编程等手段促进结直肠癌恶性进展 。 日前 ， 中山六院胃肠病学研究所李孟鸿/方乐堃团队在学术期刊尖端科学（Advanced Science）中发表题为“EGF信号通过COP1影响FOXO4稳定性调控肿瘤发生发展）的文章 。

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诺贝尔生理或医学奖得主 ， 德国著名生化学家Otto Warburg早在1924年就发现了肿瘤细胞与正常组织以不同的方式代谢葡萄糖：正常组织在有氧的条件以Oxidative phosphorylation（氧化磷酸化）的方式代谢葡萄糖 ， 在无氧的条件下以Anaerobic glycolysis（厌氧糖酵解）的方式代谢葡萄糖；与正常组织不同的是 ， 即使在有氧的条件下 ， 肿瘤细胞同样以厌氧糖酵解的方式代谢葡萄糖 。 这就是著名的Warburg效应 ， 肿瘤代谢重编程也与肿瘤恶性进展 ， 侵袭转移 ， 肿瘤血管新生和肿瘤免疫逃逸等被认为是肿瘤的十大特征之一 。 临床已利用Warburg效应研发出PET-CT来协助临床肿瘤诊治工作 。
近些年 ， 除了Warburg效应 ， 越来越多的代谢特征被科学家阐述 。 科学家们针对肿瘤特殊的代谢方式 ， 希望以此找到突破口 ， 从而攻克癌症 。 近日 ， 中山大学附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿/方乐堃团队在学术期刊Advanced Science中发表题为“EGF relays signals to COP1 and facilitates FOXO4 degradation to promote tumorigenesis”（EGF信号通过COP1影响FOXO4稳定性调控肿瘤发生发展）的文章（影响因子15.84） 。 该文章通讯作者为李孟鸿教授和方乐堃副研究员 ， 第一作者为Hyunho Choi博士 。
|日益高发的结直肠癌 有了靶向治疗新思路
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葡萄糖通过合成代谢近年来已经被发现在肿瘤发生发展中具有重要作用 ， 他们主要通过以下三个方面来促进肿瘤 ， 1通过提供NAPDH/NADH等还原力 ， 清楚肿瘤细胞的氧化应激 ， 使肿瘤细胞更“年轻” 。 2 通过提供SAM原料来调控细胞的表观遗传学 ， 转录和翻译水平调控肿瘤细胞信号通路 ， 促进肿瘤恶性增殖 。 3 肿瘤细胞的快速增殖需要大量的核苷酸原料 ， 葡萄糖摄入增加可以合成核苷酸为肿瘤细胞提供“砖瓦” 。 然而肿瘤代谢异常的分子机制仍不清楚 ， 靶向肿瘤带代谢通路仍然具有较大挑战 。 李孟鸿/方乐堃团队前期研究发现 ， EGFR通路激活可以上调并稳定CSN6和COP1 ， 以及结直肠癌细胞内的葡萄糖代谢的功能 ， 在促进结直肠癌恶性进展过程中的关键作用 ， 阐述了葡萄糖代谢在结直肠癌中异常的重要原因 。 通过深入的机制研究 ， 该文章进一步研究发现 ， CSN6-COP1可以使FOXO4发生降解 。 FOXO4能在mRNA水平抑制GLUT1（ 葡萄糖转运蛋白）相关基因的表达水平 ， 从而抑制肿瘤对葡萄糖的摄取以及下游的代谢途径 。 通过中山六院结直肠癌患者的生存曲线显示 ， 高表达FOXO4或者高表达FOXO4合并低表达CSN6的结直肠癌患者的预后更良好 。


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