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医学界心血管频道|ASCVD二级预防困境破局，阿司匹林不耐受患者如何制定抗栓方案？


医学界心血管频道|ASCVD二级预防困境破局，阿司匹林不耐受患者如何制定抗栓方案？
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动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）需要进行长期的预防及治疗 。 其中 ， 阿司匹林作为应用最为广泛的抗血小板药物 ， 始终是ASCVD预防及治疗的基石药物 ， 冠心病或脑卒中患者会长期服用阿司匹林1 。 作为环氧化酶（COX）抑制剂 ， 阿司匹林通过减少血栓素A2的合成发挥抗血小板作用 。 但对于长期口服小剂量阿司匹林的患者来说 ， 光的背面也会有阴影 。 阿司匹林代谢过程中产生的白三烯破坏磷脂层和疏水保护屏障 ， 直接损伤胃黏膜屏障 。 同时其还会抑制COX酶活性 ， 导致胃粘膜分泌减少 ， 胃酸刺激增加2-4 ， 以及血管扩张收缩改变5-7 ， 进而导致胃肠道损伤 。 对于长期口服阿司匹林的患者 ， 尤其需要关注消化道影响 。 在接受长期低剂量阿司匹林治疗的患者中 ， 约有20%的患者出现了消化道症状（胃食管返流、胃灼热、反酸、烧心、胃胀等） ， 消化道溃疡的发生率为11%8 ， 而对于有溃疡出血史的患者 ， 小剂量阿司匹林治疗后一年内再出血的概率高达15%8 。 表现出消化道症状的患者实为消化道损伤中的冰山一角 ， 还有很多未被发现 。 有研究9显示 ， 60%长期口服阿司匹林的患者会发生消化道损伤：内镜下观察到黏膜可呈现不同程度的红斑、糜烂、出血点或溃疡 。 但其中大多数患者尚未出现症状 ， 处在胃肠道损伤进展到出现症状的过程之中 。 ASCVD患者抗栓药物长期使用的胃肠道耐受性是个长期管理问题 ， 应引起足够重视 。 那么 ， 对于这类患者还有没有其他的治疗选择呢？P2Y12受体抑制剂兼顾胃肠道安全性的选择近年来 ， 在ASCVD患者中探索对比阿司匹林和P2Y12受体抑制剂有效性和安全性的研究争相涌现 ， P2Y12受体抑制剂单用的方案有更多证据的支持 。 另一方面 ， 这种探索也为如何减少抗栓治疗带来的胃肠道损伤带来了新的思考 。 今年《柳叶刀》发表了一篇最新荟萃分析10 ， 纳入了9项研究共42018例ASCVD患者（冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病） ， 对阿司匹林或P2Y12受体抑制剂进行二级预防治疗的有效性和安全性进行比较 。 结果发现 ， P2Y12受体抑制剂单药与阿司匹林单药相比 ， 尽管两者任意出血（OR1.08 95%CI 0.91-1.29）与主要出血（OR0.9 95%CI 0.74-1.1）并没有差异 ， 然而在消化道出血方面 ， P2Y12受体抑制剂消化出血风险更低（OR 0.59 95%CI 0.39-0.89） ， 较阿司匹林降低消化道出血相对风险41% 。 这样的结果在三类P2Y12受体抑制剂缺血终点方面 ， 卒中、全因死亡、血管死亡发生率无显著差异 ， 但P2Y12受体抑制剂可以显著减少心梗风险（OR0.81 95%CI 0.66-0.99） ， NNT为224（每治疗224例患者有1例患者会获益） 。 在病理生理机制方面 ， 阿司匹林从局部及全身两种途径对胃肠道造成损伤 ， 即使肠溶口服给药仍然无法避免全身循环COX酶及前列腺素途径对胃黏膜的损伤11 。 结合以上临床研究数据及病理生理机制 ， P2Y12受体抑制剂在兼顾有效性的基础上可减少消化道不良反应 。 新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛作为快速、优效、可逆且不存在药物抵抗的抗血小板药物 ， 在ACS患者中受到广泛指南广泛推荐和临床广泛认可 。 那对于阿司匹林不耐受的ASCVD患者 ， 替格瑞洛是否可以成为一种可选方案呢？2016年 ， SOCRATES研究12结果发布 ， 这是一项纳入13199例非重症急性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高危TIA患者的随机对照双盲研究 ， 比较替格瑞洛单药和阿司匹林单药的有效性和安全性 ， 替格瑞洛组的缺血事件发生率（主要终点事件：卒中、心梗或死亡）有更低的倾向 ， 尽管未达到统计学差异 。 在安全性方面 ， 替格瑞洛单药的安全性良好 ， 主要出血发生率仅为0.5% ， 与阿司匹林相当（HR0.83 95%Cl 0.52-1.34 ， P=0.45） 。 至2018年 ， GlOBAL LEADERS研究13发布 ， 这是一项纳入15991例行PCI的ACS或稳定型冠心病患者的开放标签、优效性、随机对照研究 ， 随机接受替格瑞洛单药治疗（替格瑞洛90 mg bid+阿司匹林100 mg qd 1个月 ， 其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月）；或者接受标准抗血小板药物对照治疗（即阿司匹林100 mg qd联合替格瑞洛90 mg bid或者联合氯吡格雷75 mg qd治疗12个月 ， 之后阿司匹林单药治疗至术后24个月）随访24个月 。 研究者在12-24个月的阶段进行了替格瑞洛vs阿司匹林单药比较的界标分析：提示替格瑞洛单药治疗安全性良好 ， 替格瑞洛单药主要出血（BARC 3或5型）发生率仅为0.58% ， 与阿司匹林相当（RR 1.40 95%CI 0.89-2.19 ， P=0.14）；同时缺血性终点无显著差异（RR 0.97 95%CI 0.77–1.22 ， P=0.79） 。


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