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医学界肿瘤频道|PD-1可以是“神药” 但还不是“仙药”


医学界肿瘤频道|PD-1可以是“神药” 但还不是“仙药”
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上周（10月15日） ， 美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的适应证范围 ， 批准其用于治疗自体干细胞移植（auto-SCT）手术后复发或不耐受auto-SCT的cHL 。
帕博利珠单抗在美国获批的适应证数量已达到27个 ， 覆盖16个不同的实体瘤和血液肿瘤 。 在这27个适应证中还包括了2个完全根据生物标志物表达的泛瘤种治疗适应证 ， 即2017年5月获批的单药后线治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤和今年6月16日获批的单药后线治疗高肿瘤突变负荷（TMB-H）实体瘤 。
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K药获批适应证示意图[1]K药获批适应证数量提示免疫治疗可以胜任“泛瘤种”治疗 ， 而且支撑K药这些适应证的相关临床研究结果诠释了为什么PD-1/PD-L1单抗被认为是“神药” ，以及为什么未来其可替代化疗在晚期转移性恶性肿瘤治疗领域成为一种基础的治疗药物 。 免疫治疗正在掀起的这场“革命”所依赖的“杀手锏”是其带来的显著优于当前标准治疗（SOC）的总生存（OS）获益 ， 以及为部分患者带来的停药后的长生存获益 。 当今 ， 可能没有一项研究比2016年首次发布结果的III期临床研究KEYNOTE-024更具权威来诠释免疫治疗的威力 ， 或更能淋漓尽致地展现K药治疗所带来的“长生存”的魅力 。 但更重要的是 ， 在国内围绕PD-1单抗联合治疗（“免疫+”）的临床研究正在如火如荼开展 ， 临床实践“井喷式爆发”的当下 ， KEYNOTE-024研究犹如一股“清流” ， 在“免疫+”的喧嚣中 ， 迫使医生和研究者再度审视当前PD-1单抗的临床实践 ， 并思考未来免疫治疗的临床研究方向 。 KEYNOTE-024的启示 - “精准施治 长期生存”在2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上首次公布中期分析结果的KEYNOTE-024研究 ， 是全球首个[2]PD-1单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）显示相比含铂化疗（SOC）一线治疗方案带来OS获益的III期临床研究 。 该研究结果显示 ， K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC在无进展生存（PFS）、OS、肿瘤客观缓解率（ORR）、安全性等主要和次要终点上皆完胜了含铂化疗[3] 。 该研究结果随后于《新英格兰医学杂志》刊登 。 KEYNOTE-024在高度选择的晚期NSCLC人群中得到的“高低立判”的结果 ， 让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要“地震” ， 要“变天” 。 四年后 ， KEYNOTE-024再次选择在ESMO大会公布五年OS随访数据 。 其结果显示K药单药居然能让近三分之一、以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活过5年[4] 。 医学界肿瘤频道|PD-1可以是“神药” 但还不是“仙药”
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ESMO 2020发布的KEYNOTE-024的五年OS随访研究结果[3]K药单药的ORR达到46.1% ， 而K药所显示疗效的缓解持续时间（DOR）达到29.1（2.2-60.8+）个月 ， 是化疗组（6.3个月）的近五倍[3] 。 KEYNOTE-024：K药单药一线治疗高度选择人群的ORR & DOR[3]医学界肿瘤频道|PD-1可以是“神药” 但还不是“仙药”
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而且在研究数据锁定日期（2020年6月）时 ， 在39例完成两年固定K药治疗疗程的患者中 ， 32例仍然存活 ， 而且有18例患者在停药不接受任何治疗的情况下 ， 没有出现疾病进展[3] ， 意味着这些曾处于晚期NSCLC的患者已无限接近“临床治愈” 。 医学界肿瘤频道|PD-1可以是“神药” 但还不是“仙药”
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KEYNOTE-024：完成两年治疗疗程患者的分析结果[3]KEYNOTE-024带来的最高级别循证医学证据证明 ， K药仅凭单药实力 ， 在一线治疗高度选择的晚期NSCLC时不仅可以带来46.1%的ORR ， 超过两年的中位OS（26.3个月） ， 而且可以让其中部分患者获得长期生存并接近临床治愈的结局[3] 。 但前提是必须在伴随诊断的精准指导下 ， 治疗高度选择的人群 。 "免疫+"扩大OS获益人群“免疫+“的兴起源于免疫单药治疗晚期恶性肿瘤所显示的一个“短板” 。 PD-1单抗治疗的“泛瘤种”普适性把免疫治疗推向了“神坛” ， 但“神药”却还不能算“仙药” ， 因为它仅对一小部分患者有效 ， 而且也仅能为更小的一部分人群带来长期生存或接近临床治愈 。 但若不高度精选患者 ， 除了霍奇金淋巴瘤之外 ， 无论是一线治疗还是二线治疗 ， PD-1/PD-L1单抗单药治疗各类不同实体瘤的ORR一般在10%-30%之间[5-13] 。 也就是说对于70%-85%的人群 ， 免疫治疗无法缩小肿瘤 ， 更谈不上带来长期生存或临床治愈 。与PD-1/PD-L1单抗联合的各类“免疫+”方案应运而生 ， 其目的是提升ORR ， 从而扩大可从免疫治疗中得到OS获益的人群 。 而”免疫+"方案也不负众望 。2018年美国癌症研究协会（AACR）年会和美国临床肿瘤学会（ASCO）大会分别首次公布了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407这两项III期临床研究结果 ， 显示了“免疫+化疗”一线治疗方案的ORR更高 ， 并且可以让PD-L1表达阴性（TPS<1%）的转移性非鳞NSCLC和鳞状NSCLC人群得到OS获益[14,15] 。 两项研究结果同年在《新英格兰医学杂志》刊登 。


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