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「咚咚癌友圈」五十载，三世代，肝癌治疗升级，始迎免疫黎明


肝癌 ， 癌中之王 ， 威胁着诸多患者的生命 。 2019年国家癌症中心发布的最新数据：我国每年新发肝癌病人为37.0万 ， 占所有新发肿瘤病人的9% ， 是发病率第四高的癌种；在我国 ， 每年肝癌死亡人数高达 32.6 万人 ， 占所有肿瘤死亡人数的14% ， 是死亡率第二高的癌种；特别指出的是 ， 由于其恶性程度极高 ， 我国中晚期肝癌患者5年生存率不到15%；作为我国的“特色”癌种 ， 肝癌的治疗尤为关键 ， 中晚期肝癌病人的生存状况亟待改善 。
「咚咚癌友圈」五十载，三世代，肝癌治疗升级，始迎免疫黎明
本文插图
肝癌死亡率高 ， 主要原因是早期病症隐秘 ， 发现时已是晚期 ， 手术切除无法根治 ， 预后差 。 对于这部分无法手术切除的晚期肝癌患者 ， 治疗方式有：介入性肝动脉化疗栓塞、局部消融治疗、放射治疗与系统治疗（化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物） 。
系统治疗一直是晚期肝癌治疗的重要阵地 ， 既往的系统治疗以化疗、靶向治疗为主 。 近期 ， 我国自主研发的免疫检查点抑制剂—卡瑞利珠单抗获批晚期肝癌适应症 ， 丰富了我国晚期肝癌系统治疗的治疗格局 。 本期我们主要来科普一下肝癌系统治疗的前世、今生及未来 。
1
前世—— 传统化疗
与 索拉非尼
全身化疗是治疗肝癌最传统的方法 ， 但表现一直不佳 ， 而且大多数晚期患者身体条件差 ， 不能耐受全身化疗的不良反应 ， 反而加重了病情 。
1976年 ， 阿霉素被用于治疗晚期肝癌 ， 但临床表现不稳定 ， 结果重复性差 ， 引起了巨大的争论 。 因缺乏其他的有效方案 ， 阿霉素还是逐渐成为肝癌标准治疗方案 ， 但是人们普遍认为需要更好的治疗方案 。 即便是后续出现的氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂等 ， 都是以“高毒低效”的治疗模式发展 。
2007年 ， 分子靶向药索拉非尼诞生 ， 成为了肝癌第一个获批的靶向药 。 索拉非尼为多靶点抑制剂 ， 主要作用为抑制肿瘤血管的形成与肿瘤的生长 。
SHARP研究显示 ， 索拉非尼相对于安慰剂延长了肝癌患者的中位OS近3个月（10.7个月 vs 7.9个月） ， ORR为3.3% 。
另外 ， 针对亚太地区的特别是中国人群的ORIENTAL研究显示中位OS改善2.3个月（6.5个月 vs 4.2个月） 。
由于当时索拉非尼在中国不可及 ， 中国专家主导了EACH研究 ， FOLFOX4方案对比多柔比星用于晚期肝癌系统化疗 ， 研究结果显示FOLFOX4方案ORR为8.6% ， 中位OS提高1.6个月（5.9个月 vs 4.3个月） 。
此后的一些临床研究 ， 不论是靶向治疗还是系统性化疗 ， 晚期肝癌所治疗中客观缓解率（ORR）均低于10% ， 无疾病进展生存期（PFS）低于3个月 ， 总生存期（OS）不足一年 ， 表现差强人意 ， 急需突破 。
此后长达10年间 ， 肝癌领域进展缓慢 。 虽表现不佳 ， 但索拉非尼一枝独秀 ， 无人撼动其“一哥”地位！
2
今生—— 多靶点开花
免疫发芽
从2017年开始 ， 在全球范围内 ， 多靶点抑制剂全线开花 ， 陆续有仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼获批上市 ， 用于肝癌的一线或者二线治疗 ， 其中仑伐替尼和瑞戈非尼已经在国内获批上市 。
仑伐替尼
REFLECT研究是仑伐替尼与索拉非尼头对头比较的一项研究 ， 结果显示 ， 相比于索拉非尼 ， 仑伐替尼组的中位PFS（7.4个月 vs 3.7个月）、中位TTP（8.9个月vs 3.7个月）和ORR（24% vs 9%）均优于索拉非尼组 。 OS方面 ， 在总体人群中 ， 仑伐替尼与索拉非尼没有明显差异 ， 但在中国人群中 ， 仑伐替尼略胜一筹（mRICIST标准） 。
考虑到肝癌治疗药物的缺乏 ，2018年8月 ， 美国食品药品监督管理局批准仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者 ， 打破了索拉非尼自2007年以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局 。
瑞戈非尼
瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物 ， 用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者 。 RESORCE研究显示 ， 相比于安慰剂 ， 瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月） ， TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月） ， ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准） 。


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