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[]免疫治疗对肿瘤治疗很成功？沈琳：警惕免疫治疗背后的"伤害"

[]免疫治疗对肿瘤治疗很成功？沈琳：警惕免疫治疗背后的"伤害"
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沈琳 教授
随着免疫治疗在肿瘤治疗中取得的成功 ， 越来越多的患者已经在使用或即将可能使用该疗法 。免疫治疗因其毒性与传统化疗不同 ， 所以带来新的临床问题 ， 也为肿瘤科医生带来了新的挑战——如何了解认识免疫治疗的毒性特点 ， 从而更好地控制和处理免疫治疗带来的不良反应显得尤为重要 。
近期 ， 欧洲临床肿瘤协会（ESMO）发 表 了《 免 疫 治 疗 的 毒 性 管 理：ESMO 诊断、治疗及随访临床实践指南》 。新指南提出的免疫相关毒性主要分为免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性等 。
目前免疫检查点抑制剂（ICPis）的临床应用时间有限 ， 在我国尚未得到国家食品药品监督管理总局的批准 ， 多为临床研究用药 。
现有的指南数据有限 ， 国内的医生对于免疫治疗的毒性认识尤显不足 ， 在有限数据的基础上如何更好地理解指南、预测和控制不良反应的发生以及避免不良反应对患者治疗的影响 ， 都有待进一步的认识和提高 。免疫相关皮肤毒性
皮肤不良反应多表现为早发型不良反应（发生于治疗开始后的前几周） ， 是免疫检查点细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4） 和程序性死亡蛋白-1（PD-1）单抗抑制剂最常见的不良事件 ， Ipilimuma发生率为 43%~45% ， Nivolu mab 和Pembrolizumab为 34% 。但严重的皮肤不良反应较为罕见 ， 且通常不需要停止治疗或药物减量 。
最常见皮肤不良反应是皮疹、瘙痒及白癜风 ， 白癜风最常见于黑色素瘤患者 。有报道称 ， 出现银屑病的加重以及在既往无皮肤病病史的患者中发生银屑病样或苔藓样皮肤不良反应 。
根据其组织病理学表现 ， 皮肤不良反应可分为 4 大类：炎性皮肤病、免疫性大疱性皮肤病、角质形成细胞改变、由黑色素细胞改变引起的免疫反应 。在应用表皮生长因子受体（EGFR）单抗的患者中 ， 皮疹的发生与疗效有关 ， 而对于 ICPis 的疗效预测作用并不明确 。部分原因可能是两类药物的作用机制及引发皮疹的机制不同 。
事实上 ， 应用不良反应发生率来预测疗效本身存在争议 ， 因病情进展的患者往往提前终止用药 ， 从而低估了不良反应发生率 。因此 ， 不良反应对疗效的预测价值有待探讨 。
此外 ， 该指南对最常见的皮肤不良反应—皮疹的评价标准提出了自己的观点 。通常使用不良事件通用术语标准来准确评估皮肤不良反应 。
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免疫相关肝脏毒性
新指南推荐所有接受 ICPis 治疗的患者在每个治疗周期前检测血清转氨酶和胆红素水平 ， 以评估是否有肝功能受损 。肝炎通常是无症状的 ， 也有部分患者表现为低热、乏力 ， 可能与转氨酶水平相关 。
虽然少见 ， 但暴发性肝炎甚至死亡病例也有报道 。一旦出现转氨酶水平升高 ， 除与试验药物相关外 ， 其他肝毒性药物损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等都应列入临床医生考虑的范围 。
新指南还提出 ， 为了与严重的肝炎反应相鉴别 ， 可考虑行肝组织活检 。多项研究表明 ， 多数病例是全小叶型肝炎 ， 而炎症可能局限于 3 段 。此外 ， 肝窦组织细胞增生症和中央静脉炎有助于诊断 Ipilimumab 相关炎症 。而小叶性肝炎和自身免疫性肝炎很难区分；极少数病例可表现为汇管区感染、胆管炎 ， 则很难与非酒精性脂肪性肝炎相鉴别 。这时 ， 临床信息采集及与病理科、肝脏科医生的多学科讨论至关重要 。免疫相关性肺炎
免疫相关性肺炎的发生率较低 ， 仅为 2%~5% 。但是其管理较为复杂 ， 因此临床医生需要充分了解其特点 。发生率方面 ， 新指南中所引用的文献收集了两家中心的数据 ， 结果显示黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的肺炎发生率相似 ， 但也有汇总数据显示 ， 黑色素瘤患者中肺炎的发生率低于非小细胞肺癌和肾细胞癌 。


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